脑海绵畸形:远离手术，探索替代治疗
在一篇发表于自然在美国，一种癌症样突变与脑海绵状畸形(CCMs)有关，CCMs是一种大脑血管形成异常的疾病。目前，这种疾病只能通过手术治疗，但该突变的发现有可能开发出新的治疗策略。
188金宝搏备用说话Douglas Marchuk博士和丹尼尔s杜克大学医学院的一项研究，以了解更多有关CCM治疗的现状和未来前景。
凯特·罗宾逊(KR):什么是脑海绵畸形(CCMs)?
道格拉斯·马丘克(DM):脑海绵状畸形或CCMs是一种发生在大脑的血管畸形。CCMs由充满血液的“洞穴”组成，周围是内皮细胞。CCMs可以是一种由常染色体显性突变引起的遗传性疾病KRIT1, CCM2或PDCD10或者是一种散发性疾病，发生在没有遗传易感性的健康人身上。
基米-雷克南:血管生长失调会引发哪些症状?
糖尿病:大多数ccm是无症状的，因此通常被认为诊断不足。然而，CCMs的一个子集变得相当具有侵略性，导致快速生长和出血，可导致各种神经问题，如癫痫发作或出血性中风。
KR:如何更好地理解CCM的发病机制可以改善患者的预后?
糖尿病:目前治疗CCM的唯一方法是手术切除。研究CCM的分子发病机制的目的是确定药物治疗和避免侵入性神经外科手术。关于CCM发病机制的一个关键问题是不同的体细胞突变是否与CCM相关(CCM基因和CCM基因)PIK3CA)是否发生在同一个细胞中，或者这些是否是不同的细胞群，以某种方式聚集在一起，形成混合畸形。这对细胞自主以及这些突变是否具有协同作用，或者在CCM的发病机制中具有完全不同的作用，都有很大的意义。弄清楚突变是否在同一个细胞中同时发生将有助于确定这种疾病是如何形成和发展的。
基米-雷克南:侵略性CCM的驱动因素是什么?这些发现如何为靶向治疗提供信息?
Daniel Snellings (DS):以前的研究已经指出，这些CCM中的许多是由三个不同基因(统称为CCM基因)中的一个的体细胞突变形成的:KRIT1，CCM2和PDCD10)与家族性CCM有关- - - - - -正是体细胞突变事件引发了这些损伤。这种现象不能完全解释的一件事是，一些ccm比其他ccm差得多。许多零星的ccm往往非常大，非常有侵略性;同样，家族性疾病中也有非常大的侵袭性CCMs。但你也有数百个这样的小的，有时是显微镜下的病变，只是为了搭便车。那么，这些小病变和大病变的区别是什么呢?我们假设，在其他基因中可能存在作为修饰因子的突变，其中基因a的突变可能导致非常大的CCM，而基因B的突变可能会产生其他作用，它可能会使CCM更具侵略性或不那么具有侵略性。
我们对大约80个CCMs进行了测序研究，我们非常惊讶地发现，我们测序的大约80%的CCMs在催化亚基(PIK3CA基因)的PI3激酶酶。这令人惊讶，因为编码PI3激酶的遗传成分通常在癌症中发生突变，而CCM是一种非癌症疾病。CCM不满足我们与癌症相关的方面。因此，在CCM中发现癌症基因突变是相当令人惊讶的。
我们之前在一组CCM基因中发现了体细胞突变，目前的研究在PI3激酶中发现了这种新的突变。有趣的是，我们有几个CCM都有这些CCM基因突变和PI3激酶突变。事实证明，这引起了一个类似于癌症的模型，我们有一个双等位基因突变的血管抑制基因(CCM基因之一)，就像肿瘤抑制基因一样。然后我们有血管激活基因的功能增益(PIK3CA)，就像致癌基因一样。因此，尽管ccm在表型上与癌症非常不同，但在基因上有很多重叠。
目前，没有治疗方法可以防止进展性CCMs的发展。PIK3CA增加PI3K-mTOR通路中的信号，这是雷帕霉素在癌症中的药物靶点。雷帕霉素(又名西罗莫司)是美国食品和药物管理局(FDA)批准的mTORC1抑制剂，是一种有效的治疗静脉和淋巴畸形的方法PIK3CA与我们在人类CCM病变中发现的相同的功能获得性突变。这项研究包括测试雷帕霉素在小鼠体内预防CCM形成的能力- - - - - -我们证明了这一点。这些结果表明雷帕霉素是一种潜在的强大的(和市售的)药物来治疗CCM疾病。
Douglas Marchuk和Daniel Snellings正在与技术网络的编辑助理Kate Robinson交谈188金宝搏备用
