利用t细胞的反应巴尔病毒治疗威胁生命的疾病

eb病毒(EBV)被认为是与一些危及生命的疾病有关。暴露于病毒,免疫系统产生EBV T细胞专门设计针对EBV-infected细胞。Atara生物是通灵的免疫系统来治疗一系列的疾病,包括固体肿瘤,血液癌症和自身免疫性疾病通过利用EBV T细胞和修改他们攻击特定目标病变细胞。

188金宝搏备用最近采访了雅各布·杜邦全球研发主管Atara生物,以了解更多关于该公司的小说同种异体EBV t细胞平台并发现如何启用差异化的同种异体细胞疗法的方法。

佐伊Braybrook (ZB):有什么好处利用EBV T细胞作为一种手段来开展个性化治疗的病人需要什么?你能告诉我们更多关于你开发了基于这种方法的平台?

雅各布·杜邦(JD):Atara Biotherapeutics是一个领先的同种异体t细胞免疫疗法公司试图利用免疫系统的发展变革治疗癌症和自身免疫性疾病患者。

T细胞是一种白细胞的免疫系统,帮助保护身体免受感染,以及复杂的疾病,包括癌症。当病毒侵入人体时,它会产生高度特异性T细胞这一目标和杀死感染细胞。

巴尔病毒是人类最常见的一种病毒全世界90%的成年人窝藏休眠感染。一旦感染,身体产生T细胞并摧毁目标EBV-infected细胞。这些T细胞具有独特的特征,使其总理候选人同种异体T细胞免疫疗法的发展平台。EBV T细胞自然流量的疾病和伤害的可能性很低正常,健康的细胞。EBV T细胞还具有关键的免疫特性,需要成功的同种异体T细胞免疫疗法。例如,他们有能力目标疾病的来源,像EBV-driven疾病,证明走私、扩张和持久性没有t细胞受体(TCR)或人类白细胞抗原(HLA)基因编辑。EBV T细胞也可以修改添加目标表面的受体细胞癌细胞对抗血液癌症和实体肿瘤。

EBV与许多癌症和自身免疫性疾病。同种异体t细胞EBV Atara的小说临床实验的候选产品制造从健康无关,活体供体和预先存储在库存的病人的需要。通过创建EBV t细胞产品的库存从一个大的捐赠资源随着时间的推移,Atara打算选择适当产品基于患者HLA概要文件在几天内开始治疗。

这些临床实验治疗的目标是加强病人的免疫系统,帮助治疗:

• 等疾病的直接EBV-associated EBV-positive (EBV + PTLD)或移植后淋巴增殖性疾病多发性硬化症(女士)
• 血液肿瘤和实体肿瘤细胞通过修改嵌合抗原受体(汽车)。这些汽车疗法旨在攻击特定癌症的目标。我们组装工具包的下一代技术旨在提高t细胞免疫疗法的好处和解决一些当前的局限性。

劳拉·兰斯顿(LL):自体和同种异体之间的区别是什么?你能突出的关键好处和挑战与同种异体t细胞免疫疗法吗?

简森-巴顿:汽车T细胞自体疗法源于收集、基因工程和患者自身的T细胞增长,可以是一个耗时的过程和具有挑战性的规模将大量的病人。收集细胞的过程和所花费的时间过程和制造汽车T产品可以有些病人存在的局限性。即使是最先进的制造能力,通常需要3 - 4周的时间leukapheresis病人接受治疗,但是制造失败可能发生和患者有时等不及了。额外的限制可能包括从患者身上提取的细胞质量差、安全性和re-dosing挑战。

下一个进化免疫疗法,目前正在接受调查,同种异体t细胞疗法,有可能利用健康的捐赠者的免疫系统。重要的是,这种方法被设计成允许更有效的批量生产,因此可以提供现成的疗法,和大规模生产,而不是为每个病人单独定制创建的。这些供者细胞并没有暴露在化疗或癌症的免疫效果,可能导致减少可变性,改善细胞的质量。

虽然有前途的,早期的同种异体程序遇到自己的风险,包括潜在的移植物抗宿主病(GVHD)。在这种情况下,存在内源性细胞受体对供体细胞——除了工程汽车——可能导致alloreactivity以及优惠信号通过TCR的车。新项目工程措施来消除或减少原生细胞受体的表达,虽然这也会导致安全,细胞扩张和durability-of-response问题。

比例增大的同种异体疗法也可以制造挑战。所有t细胞疗法药物生活在文化,因此小心控制条件和协议是至关重要的整个生产过程,以确保质量。每个生产步骤的扩大,从修改扩散净化,引入了新的水平的复杂性要求主要适应设备和方法。总体而言,同种异体疗法是一种重要的一步超出现有能力的t细胞疗法,但他们需要一个重要的基础设施投资。

噢,你能走我们通过同种异体细胞疗法的制造过程吗?

简森-巴顿:从捐助者的T细胞健康的免疫功能通过leukapheresis收集,收集和分离白细胞。然后小心翼翼地刺激,扩大,通过专有的生产平台,收益率(殖利率)T细胞激活高度EBV或通过添加特定的汽车甚至TCR -其他治疗相关的目标。进行完整的描述后,细胞冻存和存储。对于每个产品,制造很多不同的库存提供了一个广泛的HLA覆盖率,帮助确保免疫兼容几乎所有的患者。

ZB:有没有可以解决目前的瓶颈,结合创新的解决方案或策略来改善这个过程吗?

简森-巴顿:目前,自体和同种异体疗法都是生产规模相对较小,因为这些过程是手动和艰苦的。因此,细胞疗法可能容易出现人为错误,导致污染的风险增加,批损失和批次的变化。这是由于部分困难细胞复苏和扩张以及缺乏合适的设备和分析化验在过程开发跟踪细胞的分化。

向上扩展和向外扩展的能力将减少变异性的关键,同时也增加患者获得这些治疗。同种异体细胞疗法可能扩大规模以满足需求但也必须在不影响功能的情况下扩大和质量。t细胞疲劳和culture-associated细胞老化或衰老,限制人口的数量倍增,整体文化的时间和数量。重要的是,over-cultured细胞也可能对患者失去治疗效果。Atara,我们能够增长EBV T细胞悬浮,使我们扩大产品产量。

可伸缩性在全球水平不仅仅是技术还能够雇佣到足够数量的合格员工。由于细胞疗法的指数增长,有一个真正的人才约束风险成为一个瓶颈。至关重要的未来,我们有一个与专业的人才库细胞疗法,基因工程,肿瘤生物学和如何有效地与学术中心和调查人员工作。展望未来,我们还需要与特定疾病的专业知识来帮助我们吸引合作者t细胞疗法适用于额外的迹象,除了癌症。

ZB:您的平台和制造方法允许您提供个性化治疗患者在三天之内?

简森-巴顿:Atara已经组建了一个大型的网络健康的捐赠者以减少不可预测性和帮助这些产品的潜力最大化。通过这个网络,我们能够提前计划生产井的需要,建立一个库存的细胞与快速交付的目标(现成)病人的需要。EBV T细胞捐献者的血液中大量存在帮助使流线型的收集和可伸缩的制造业。

我们开发了搅拌釜反应器过程可能允许使用一个捐赠一批治疗成千上万的患者。到目前为止,我们已经能够规模从静态过程在一些情况下,透气型血管生物反应器生产与提供成百上千的目标剂量从单一捐赠者。通过投资于可伸缩技术,我们的目标是产生足够的药物帮助解决未满足的医疗需求在许多不同的病人。

我们努力建立的每个元素商业供应链。我们评估每个元素从操作、质量和遵从性的角度来帮助确保预期的成功的商业产品。我们已经分析了如何有效地让我们的药物的病人和如何简化我们的医生和护士管理要求。

噢,你能介绍一些你的t细胞免疫疗法产品候选人和迹象表明,他们已经用来治疗?

简森-巴顿:Atara平台利用独特的生物学EBV T细胞和有潜力解决广泛的EBV-associated疾病,或其他严重的疾病通过整合汽车或识别。我们运用这个平台,创建一个健壮的管道在癌症和自身免疫性疾病。

ATA188为进步的女士:

在很长一段时间里,科学家们推测EBV感染发展的一个重要组成部分,今年1月,发表在两个具有里程碑意义的研究科学和自然强烈建议这个发现。EBV是必要引发疾病和可能有助于它的发展。这是引人注目的新闻女士的社区,因为它指出了一个新的途径潜在的治疗:有选择地针对EBV-infected细胞。Atara ATA188多年来一直从事这门科学。ATA188是一个临床实验的,现成的,同种异体t细胞免疫治疗,特别针对EBV-infected可能驱动女士的B细胞和浆细胞。

我们随机的第二阶段,双盲,安慰剂对照EMBOLD研究(NCT03283826),评估患者的疗效和安全性的ATA188进步女士,各地积极招收临床基地在北美和澳大利亚。临时分析Q2计划评估疗效和安全性,我们预计在2022年上半年完成注册。

Tabelecleucel (tab-cel®)移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)

标签还是移动电话是一个临床实验的同种异体t细胞免疫疗法开发了EBV + PTLD,一种淋巴瘤(癌症)实体器官移植后可能发生(说)或同种异体造血细胞移植(HCT)。

标签还是移动电话在第三阶段registration-enabling研究中被称为等位基因治疗的有效性和安全性评估EBV + PTLD说,失败后HCT的初始治疗和目前正在审查支持登记在欧洲,第一个现成的同种异体t细胞免疫疗法被监管机构审查。EMA的对人用药品委员会(CHMP)授予地理标签玻璃纸加速评估和欧盟批准的决定是2022年下半年的预期。Tab-cel也被授予突破治疗指定EBV + PTLD后同种异体HCT由美国食品和药物管理局(FDA)。

multi-cohort第二阶段研究评估tab-cel六个额外的EBV + immunodeficiency-associated淋巴增殖性疾病的患者群体(IA-LPDs)和其他EBV-driven疾病目前招收。演讲的第一个数据multi-cohort研究计划为2023。

T汽车项目

Atara继续ATA3271 IND-enabling研究上取得进展,一个临床实验的,现成的,同种异体CAR-T疗法针对mesothelin,表达在多种实体肿瘤的高水平,使用下一代PD-1主导-受体(医嘱)和1 xx汽车co-stimulatory信号域技术先进的间皮瘤患者,并预计在2022年第四季度的一份文件。

ATA3219是一个临床实验的同种异体CD19汽车不需要细胞或t细胞疗法HLA基因编辑和利用我们的下一代1 xx汽车co-stimulatory信号域和同种异体EBV t细胞平台。我们希望提交的印第安纳州在2022年第四季度表达CD19 b细胞恶性肿瘤。

雅各布·杜邦与佐伊Braybrook来说,营销活动协调员和劳拉·伊丽莎白·兰斯顿主编188金宝搏备用技术网络。