会议重新监管关注基因疗法安全标准

这不是新消息,基因疗法代表快速增长的新范式,治疗和对他们是如何在更大范围内的医疗管理。这有广泛影响的几个关键领域,包括监管。在基因治疗方面的监管框架,尽管2020年好坏参半——六个指导完成,和一个新的草案指导介绍,一些高调拒绝的行业。例如,BioMarin延迟的美国食品和药物管理局(FDA)的理由没有足够健壮的临床试验数据,和患者死亡Audentes ASPIRO临床试验。

这些拒绝,加上百时美施贵宝公司和蓝知更鸟生物被完全拒绝他们的最新提交,表明基因治疗行业的监管负担将会成倍增长,和安全将受到更大的监管审查。

之间的平衡,安全性,有效性和制造业

虽然安全性和有效性总是在药物开发的前沿,建立高效、可伸缩的制造过程也很重要。虽然这样的后勤方面的考虑可能最初被视为次要药物安全性和有效性,这些因素是相互关联的。例如,ASPIRO试验中出现的问题。这 I / II期临床试验 旨在评估安全性和有效性的腺相关病毒(AAV)基因治疗,AT132患者, x连锁myotubular肌病(XLMTM)。XLMTM,这是一种罕见的神经肌肉疾病,影响新生男婴,往往是致命的,在生命的头18个月50%的死亡率。突变的myotubularin-1(MTM1)基因导致进行性肌无力、肌肉张力下降和呼吸衰竭。疾病修饰治疗不可用和当前护理构成symptom-managment。¹

AT132工程交付是一个功能性的副本MTM1基因为骨骼肌细胞治疗XLMTM。尽管积极的结果在低剂量组,试验被终止由于参与者死于肝功能异常和脓毒症的高剂量的手臂。^{2- - - - - -3} 证据越来越多关于大剂量装甲防护的潜在风险,与高剂量的毒性也观察到 AveXis的Zolgensma,固体生物科学sgt - 001和辉瑞的pf - 06939926 。^4,5

定向进化或小说生产电池系统答案吗?

怎么这个致命的弱点在一个强大的方式得到解决?途径之一是重新设计装甲防护,高剂量不再需要确保足够的药物到达靶组织工作。定向进化可以改变AAV血清型目标特定的人体组织更紧密,让他们消除高剂量的必要性。但制造业产量急剧下降,据报道浓度低于标准装甲防护的100倍。

基因疗法目前正在开发更多的常见疾病,包括 COVID-19 。考虑这样的应用程序的这些疗法,100倍降低生产能力将转化为显著延迟了药物的患者可能迫切需要它们。

另一个考虑是使用新的宿主细胞的趋势和向量系统生产重组AAV (rAAV)基因疗法。而传统的瞬时转染方法产生了许多候选基因治疗临床分期,这些过程是特别具有挑战性的扩大。例如,确保批次一致性证明困难的收益率超过500公升。因此,制药公司正在探索其他方法,如昆虫细胞和杆状病毒系统采用BioMarin产生他们的血友病GT候选人。虽然它提供了可伸缩性——容易实现批量数量超过2000升,AAV每批数量——较高的问题了。AAV特征的差异可能是功能和临床相关的观察装甲防护之间所产生的不同的系统,包括 转录后修饰 ,如乙酰化、糖基化、磷酸化和甲基化。⁶此外,低甲基化也发生在不同网站rAAV基因组。

过滤器:基因治疗的病毒防治策略的一个优雅的解决方案

装甲防护的另一个关键的要求是消除污染物,尤其是病毒载体。一个例子是用于生产装甲防护摘要杆状,和外源病毒感染的细胞,它们会伤害病人,构成主要的安全漏洞。消除不必要的病毒从古典生物产品,如单克隆抗体、重组蛋白,应用健壮的下游制造商已经删除或破坏病毒的方法。但是这些方法不适合AAV-delivered基因疗法,他们会消除车辆需要交付治疗目标的组织。

因此,基因治疗药物制造商采取其他方法,如病毒过滤器组成的高分子膜屏障,分离出理想的装甲防护不良病毒的大小。当病毒在古典生物制剂应用过滤器下游生产、上游应用被认为是多余的。但与加强监管关注基因治疗安全,更多的开发人员包括病毒过滤器上游和下游,作为一个全面的病毒控制策略的一部分。

病毒过滤器的选择最优生产能力和性能依赖于几个因素,包括病毒载量、蛋白浓度、foulants,过程中断,压力,操作通量和离子强度。这个复杂的相互作用的因素被过滤和分离产品制造商将更好地满足当前和预期的基因疗法的开发人员所面临的监管要求。

AAV传递基因疗法正在开发治疗常见疾病,监管机构和药物开发人员一起学习如何最好地确保患者安全基因治疗在整个生命周期,一种方法坚定地反映出制造厂商。

关于作者

克莱夫·格洛弗博士,博士,是笼罩在公司和战略主管领导笼罩的细胞和基因治疗业务。先前他负责驱动产品开发工作在细胞疗法在通用电气医疗集团,也在市场营销和产品管理干细胞的技术。克莱夫。拥有从英属哥伦比亚大学的遗传学博士学位。

引用

1。 美国国立卫生研究院。遗传和罕见病信息中心(加尔省)。x连锁myotubular肌病。https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/11925/x-linked-myotubular-myopathy(2021年1月访问)。

2。 社论。高剂量AAV基因治疗死亡。生物科技Nat》。2020;38:910。doi:10.1038 / s41587 - 020 - 0642 - 9。

3所示。 莫拉莱斯L, Gambhir Y,贝内特J, Stedman HH。更广泛的进步影响肝功能异常和致命的败血症系统性高剂量AAV后两个男孩。摩尔其他。2020;28日:1753 - 1755。doi: 10.1016 / j.ymthe.2020.07.009。

4所示。 段d .系统性AAV micro-dystrophin基因治疗杜氏肌萎缩症。摩尔。2018;26日:2337 - 2356。doi:10.1016 / j.ymthe.2018.07.011。

5。 Buscara L,总值哒,丹尼尔·n·rAAV和男人:从遗传神经肌肉障碍疗效和毒性临床前研究和临床试验。J珀耳斯。2020年11月28日,10 (4):258 - 302。doi: 10.3390 / jpm10040258。

6。 Rumachik NG malak SA Poweleit N, et al。重要方法:标准生产平台重组AAV产生化学和功能上不同的向量。摩尔其他方法开发。2020;18:98 - 118。doi: 10.1016 / j.omtm.2020.05.018。