增殖蛋白激酶(MAPK)通路调节细胞生长、增殖、分化和存活。h - k - ras基因和基因蛋白质的参与这个途径经常突变在人类癌症。突变的拉基因导致信号调节异常,可促进肿瘤发展和增长。喀斯特突变,尤其是G12D,G12V和G12C在胰腺非常普遍,结肠癌和肺癌。
量子疗法,生物制药公司生产靶向疗法来治疗拉借癌症,宣布两个化学数据不同的变构,口服小分子喀斯特抑制剂与强有力的抗肿瘤活性在美国癌症研究协会(AACR) 2023年年会。188金宝搏备用说话卡梅伦皮特博士首席商务官广达电脑,学习更多关于喀斯特作为癌症治疗的目标,避免已知的耐药机制和两种新型抑制剂的有效性。
凯特·罗宾逊(KR):为什么喀斯特癌症治疗的一个重要目标?
卡梅伦皮特(CP):近25%的癌症是由拉基因突变,喀斯特突变被发现主要在结肠直肠癌、胰腺癌和肺癌,这是一个重大的未满足的需求。最近批准的治疗在这个空间的潜在影响喀斯特抑制剂,但他们只目标一个突变,G12C代表大约10%的喀斯特简况癌症和阻力可以开发,所以我们需要提供持久的疗效的治疗不增加毒性。
基米-雷克南:变构调节是什么?为什么它是重要的药物发现?
CP:变构调节是能够调节蛋白质功能没有直接阻断一个活跃的网站——这是致癌因素的关键取决于蛋白质的交互作用,而不是酶活性。喀斯特突变是很难目标和以前被认为是无药可治”,“因为他们驱动蛋白质的构象,并没有提供一个明显的口袋,一种药物可以绑定到抑制癌症信号。变构机制关键解锁无药可治之前治疗这些突变的潜力。广达的专有工具,发现二次谐波发生(宋惠乔)措施细微变化蛋白质绑定,允许团队设计变构抑制剂对突变之外活动G12C(包括G12D,G12V)。
基米-雷克南:你能说我们的机制QTX3034和QTX3046吗?
CP:QTX3034 QTX3046是基于不同的支架和各种生化的特性。QTX3034 multi-KRAS抑制剂与活动跨多个变体包括G12D G12V和野生型KRAS,同时保留国家管制当局方面和极品,在正常细胞对安全至关重要。QTX3046选择性G12D和跨多个蛋白质的构象有很强的变构效应,包括其活动状态。QTX3034和QTX3046紧密结合蛋白G12D-mutated喀斯特和抑制GDP-to-GTP核苷酸交换,从而防止喀斯特激活和随后的英国皇家空军绑定。QTX3046也强有力地结合GTP-bound喀斯特和直接抑制KRAS-RAF1蛋白质相互作用。QTX3034 QTX3046治疗有说服力地和经久地抑制细胞MAPK信号抗肿瘤活性。
基米-雷克南:你最近共享数据对分子AACR 2023。你能告诉我们更多有关资料及其意义?
CP:我们展示了两种截然不同的临床前数据开发候选人针对突变喀斯特:QTX3034, multi-KRAS抑制剂和QTX3046 G12D-selective抑制剂。分子都有一流的口腔中潜在的抑制剂的喀斯特G12D。数据表明,口服QTX3034和QTX3046治疗肿瘤回归实现喀斯特G12D老鼠肿瘤异种移植模型。数据还显示积极的临床资料和有吸引力的药物如口服剂量和安全跨物种的属性。此外,两位候选人都显示CNS-penetrance,这是高度重要的解决在实体瘤脑转移常见迹象喀斯特突变是最普遍。
基米-雷克南:大多数的如何喀斯特突变是目标,而逃避已知耐药机制?
CP:最近批准的药品临床效益与显示G12C突变,但G12C只代表一小部分KRAS-driven癌症。有选择性地针对G12D和其他突变形式明显扩大的病人和肿瘤类型的数量可以解决喀斯特抑制剂。使用直接与别构小分子活动跨多个致癌喀斯特蛋白质的构象调制的下游信号可能减少潜在的各种上游激活机制和阻力,与临床观察G12C抑制剂。
我们的数据和其他支持结合生长因子信号(即抑制剂。,EGFR inhibitors) for durable efficacy, and Quanta’s direct oral small molecules have attractive physiochemical properties facilitating combination use. We presented data at AACR 2023 showing synergy for both QTX3034 and QTX3046 with EGFR modulators.
基米-雷克南:如何识别变构调节器的膜结合蛋白药物开发过程中协助?
CP:宋惠乔是广达的高吞吐量发现平台捕捉变构调节的目标,包括膜蛋白复合物。分析利用专有的光学技术能够测量蛋白质和multi-subunit复合物构象变化,使变构与新颖的化学小分子的发现支架。然后我们使用额外的工具,包括基于结构的药物化学方法,优化化合物效能和口服生物利用度。
卡梅隆皮特说凯特·罗宾逊博士,助理编辑技术网络。188金宝搏备用
