mRNA的光明未来
利用信使RNA (mRNA)促进内源性产生一种用于治疗或在疫苗的情况下用于预防目的的分子的概念是这不是一个新颖的概念。近几十年来，信使rna的研究和开发迅速加快，因此，面对突发公共卫生事件，技术和工作流程已准备好进行优化和扩大。这种准备使科学家能够加快开发和制造第一个授权用于人类的基于mrna的产品，即针对SARS-CoV-2的疫苗。
现在，有人认为我们正在进入一个新的医学时代;一场基于mRNA平台在各种疾病领域广泛应用的“革命”。2021年，医疗保健公司赛诺菲(Sanofi)推出了mRNA卓越中心。该中心将专注于创新mRNA平台，以解决高未满足需求疾病的长期治疗挑战。
188金宝搏备用采访弗兰克现在赛诺菲mRNA卓越中心首席技术官兼研究主管，讨论mRNA平台的“光明未来”。在研究mRNA技术十多年后，DeRosa详细介绍了该领域的发展，它如何克服诸如交付和大规模制造等挑战，以及目前阻碍其广泛应用的障碍。
莫莉:你能谈谈这些年来你研究mRNA技术的领域是如何发展的吗?在你看来，主要的挑战和突破是什么?
弗兰克·德罗萨(罗斯福总统):首先，这是一个非常令人兴奋的领域，我很幸运能在这个领域工作多年。mRNA的研究不断增长和扩大，以至于mRNA本身已经真正成为一个“家喻户晓的名字”，知道我们这么多人在这方面工作了这么长时间，这是一种很棒的感觉。
该领域在许多方面都有发展，包括技术应用、交付和制造。
首先，让我们看看应用程序。在几十年前的文献中描述了将mRNA用于疫苗和治疗的可能性，但这种可能性很小，而且是零星的。疫苗应用的可能性是我们在该领域的一些同行最初关注的焦点，例如21世纪初的CureVac和诺华，所以很高兴看到基于mrna的疫苗现在已经实现，因为我们现在已经批准了该领域的产品。
赛诺菲在这个平台上的经验始于专注于递送用于治疗罕见疾病的治疗性mRNA。这也有其自身的挑战，其中之一是慢性给药——重复给药的能力。在这方面已经取得了很多进展，其中最显著的是脂质纳米颗粒的使用。在此之前，前人以mRNA传递领域为重点，如教授Pieter天沟在温哥华英属哥伦比亚大学的研究人员表明，基于脂质体/脂质纳米颗粒的递送可以用于其他核酸的递送，例如小siRNA核酸。
自从认识到脂质体/LNPs可以有效地递送mRNA以来，在递送领域已经有了很大的突破，包括如何包装mRNA，如何将mRNA递送到某些器官——无论是单剂量还是多剂量方案——临床前，在某些情况下临床。mRNA递送现在已经发展到疫苗的肌肉注射应用，正如已批准的COVID-19疫苗的成功所示，这是非常棒的。
另一个重大突破是mRNA的大规模生产，这也是赛诺菲一直关注的领域。从历史上看，大量制造mRNA是非常困难的。通常情况下，你必须购买微克到毫克的mRNA——足够进行一两个动物实验——然后必须弄清楚如何制造更多的mRNA或购买更多的mRNA，这被证明是昂贵的。
在赛诺菲，当我们开始使用这个平台时，我们非常关注罕见疾病，慢性剂量和肺部应用。当您将mRNA用于基于肺部的应用时，需求是巨大的。我们特别关注雾化材料，当给动物进行临床前研究时，99%的材料会从动物身上吹过，因为它们通常是通过鼻子吸入的，而使用的仪器不是最有效的。因此，你必须能够制造大量的mRNA，因为在这种情况下，很多mRNA都被浪费了。它迫使我们赛诺菲开发大规模的生产工艺。现在你可以看到这个技术被整个行业所采用，随着大规模制造mRNA能力的快速发展，这是一个巨大的突破。它最终会影响降低成本和提供更多剂量的能力。
MC:在制药行业，哪些因素有助于决定追求适应症候选药物?这一过程是否与“新型”疗法不同，比如那些以核酸为基础的疗法?
罗斯福:这涉及到很多因素，其中一些是特定疾病的，而另一些则适用于许多不同的疾病领域，从肿瘤学、传染病到罕见或慢性疾病的应用。
有几个问题需要问。第一，你相信你的目标会有效吗?无论你是在开发重组蛋白、mRNA还是小分子药物，你觉得你能对患者群体产生有意义的影响吗?
从商业角度提出的其他问题，例如:患者人数是多少?患者群体的规模是多少，特别是在罕见和超罕见疾病的情况下?这是一个重要的因素，因为你必须考虑市场上是否存在竞争。如果有，它们处于临床试验的哪个阶段?比如，它们是早期的临床前研究，还是三期研究?市场上现有的产品是否可以改进?
有了基于mrna的治疗方法，你可以进行更深入的分析。某些治疗方法，比如蛋白质，可以产生有效的效果，无论是针对传染病还是其他用途。但你能制造出那种特定的药物并给药吗?例如，如果你有一个非常高疏水性的蛋白质，比如囊性纤维化跨膜传导调节剂(CTFR)，从重组蛋白的角度来看，制造药物是非常困难的，因为你需要生产它，使它完美折叠，有活性，并能被输送到肺的细胞膜中。然而，如果你能传递编码特定蛋白质的mRNA，身体就能完成剩下的工作。人体自身的内源性核糖体机制可以翻译蛋白质，折叠蛋白质，将其糖基化，并将其运送到需要运送的地方。这是mRNA技术的一个巨大优势。
这是一个明显的优势，特别是在考虑疫苗时，你需要产生一定数量的抗原，其中一些抗原比其他抗原更容易制造。mRNA利用细胞自身的内源性能力产生蛋白质，模仿蛋白质生产工厂。
MC:您能谈谈赛诺菲正在从事的治疗领域未满足的临床需求吗?以及基于mrna的治疗方法如何提供帮助?
罗斯福:当然，流感作为适应症和专营权对赛诺菲来说非常重要。赛诺菲在这方面处于领先地位，拥有多种技术，包括基于鸡蛋的方法和基于重组蛋白的方法。赛诺菲拥有丰富的“专业知识”和经验，这是非常棒的，这也是我对成为赛诺菲大家庭一员感到兴奋的众多原因之一。
mRNA平台应用于流感有其优势。也就是说，你可以从世界卫生组织(WHO)获得一个序列，并能够生产出你想要的药物并将其推向市场的速度。在流感市场上，速度非常重要。
此外，从这些序列中产生mRNA也有其优势。对于许多流感疫苗，需要四种不同的抗原，四种不同的生产过程和纯化过程。这需要时间、资源，而且可能代价高昂。对于mRNA，你可以使用相同的过程，不管序列是什么，你可以使用相同的生产过程，纯化过程你可以并行运行它们。这进一步提高了速度，当然也降低了成本。
从制造足迹的角度来看，使用mRNA也有一个优势。有能力在一个相对较小的房间里生产数百万剂，就像我们在赛诺菲使用我们的大规模生产非GMP实践一样，最终减少了行业的足迹。
MC:你能不能谈谈在某些技术上的进步，比如mRNA平台，基于它们的指示，是否比其他技术更容易?还是说不管治疗领域如何，过程都是相同的?
罗斯福:模式之间和模式内部有一些相似之处和一些差异。
在某些方面，mRNA技术可能比其他技术更容易。我的意思是，如果你想筛选1000种不同的灭活病毒，这可能很难做到。如果你想筛选1000个mRNA序列，这很容易做到，而且非常快。您可以通过高通量应用程序和自动化非常轻松地做到这一点，赛诺菲已经并正在进一步发展。
这使您能够以高通量的方式在理论上创建最佳候选药物。再一次，这是因为技术允许你这样做;你可以用同样的方法制造数千种不同的mrna。
从治疗的角度来看，有时这是一种疾病-疾病的比较。对于一些疾病来说，没有分析比如蛋白质，或者没有足够的动物或功效模型，这将使无论技术如何都很难。
主持人:在您看来，mRNA的“革命”(就像一些人所说的那样)是否会与COVID-19大流行无关?
罗斯福:是的，我想这是会发生的。我认为它肯定会慢一点，也许是一条更长的路径，因为进程被加速并并行运行。我认为，我们将继续看到这种革命在其他应用领域的改进、增长和影响，而不仅仅是传染病。
MC:从制药行业的角度来看，在开发mRNA治疗/预防药物时，最大的挑战是什么?
罗斯福:有一些。当你谈到治疗方法，特别是慢性疾病的应用，病人每两周或每个月接受一次剂量，这种耐受性有安全隐患。我们需要确保在每次给药后都有能力继续产生或表达所需的蛋白质。在这方面已经取得了很大的进展，但这是你需要始终牢记的事情，我认为还有更多的工作要做。
从交付的角度来看，我认为该领域已经取得了长足的进步。在许多不同类型的核酸中，mRNA在递送方面面临着独特的挑战。在mRNA方面，我们确实取得了长足的进步，但仍有进一步发展的空间。
我们看到，即使使用目前可用的mRNA疫苗——我喜欢称之为“第一代疫苗”——也存在“高”的反应原性。
一些COVID-19疫苗，特别是基于mrna的疫苗，与恶心、头痛或持续几天的发烧有关。
对于某些已上市的疫苗，如流感疫苗，你通常不会在护理标准下看到这种反应。我们需要改进基于信使rna的疫苗，这是我们现在正在承担的一个挑战，试图改善反应性特征，降低它，使其与护理标准相比更有利。
此外，目前市场上的mRNA疫苗是冷冻的，这对于大流行背景下的发达国家来说是没问题的。对于发展中国家来说，在运输疫苗方面，这种低温是非常难以处理的，但低温对于mRNA保持其完整性是必要的。
赛诺菲已经在这方面取得了很大的进展，试图开发一种液体稳定的mRNA药物产品。我们认为，考虑到目前的护理标准和医疗保健提供者和药店的期望，考虑到公众使用的便利性和“现成”剂量，这对流感市场是必要的。
MC:基于mrna的医学的未来会是什么样子?
罗斯福:我认为未来是光明的!当然，对于基于mrna的药物和疫苗来说。我认为我们将看到更多的应用在治疗方面，无论是罕见疾病，炎症或肿瘤。
在基因编辑方面也有应用，例如使用CRISPR-Cas技术。在这里使用信使rna可以说是一种更安全的方法，因为没有永久的核酸酶生产。同样，这是一种很好的方法，可以精确地内源性产生特定的核酸酶，希望能适当地编辑基因。这些都是mRNA的应用，我认为它们有着光明的未来。
mRNA卓越中心首席技术官兼研究主管弗兰克·德罗萨(Frank DeRosa)接受了技术网络高级科学作家莫莉·坎贝尔(Molly Campbell)的采访。188金宝搏备用
