小分子药物的第一个保护听力在小鼠模型的一种遗传形式的进步人类耳聋,爱荷华大学的研究人员报告,爱荷华市,美国国立卫生研究院的国家耳聋和其他沟通障碍研究所(NIDCD)。这项研究出现了在网上细胞底层的分子机制,揭示了耳聋(DFNA27)的一种形式,并提出一个新的治疗策略。
“我们能够部分恢复听力,特别是在较低的频率,并保存一些感觉毛细胞,”托马斯·b·弗里德曼说,博士,首席的NIDCD人类分子遗传学实验室和该研究的合著者。“如果额外研究表明small-molecule-based药物有效治疗DFNA27耳聋的人,有可能使用类似的方法可能适用于其他遗传形式的进步的听力丧失。”
源:Nakano洋子,卡佛医学院,爱荷华大学
进步的种子被种植了十年前,当NIDCD人员由弗里德曼和罗伯特·j·莫雷尔,博士,另一个合著者当前的研究中,分析了基因组的一个大家庭的成员,被称为LMG2。耳聋基因主要在LMG2家庭,这意味着一个孩子只需要继承缺陷基因的一个副本从父母进步听力损失。
调查人员本地化deafness-causing突变区域4号染色体上称为DFNA27,其中包括十多个基因。突变的精确位置躲避NIDCD团队。
一个至关重要的线索来解释DFNA27形式的进步耳聋源自后鼠标RE1沉默转录因子的研究,或休息,基因由爱荷华大学的研究人员。班菲罗斯,医学博士、博士和洋子Nakano博士当前的研究的主要作者,发现老鼠休息有一个不寻常的机制来规范内耳的感觉细胞,小鼠和本条例的规定对听力至关重要。因为人类相对应的鼠标休息基因位于DFNA27地区,爱荷华州和NIDCD研究者重新审视合作的神秘DFNA27进步的耳聋。
蛋白质的编码序列生成由缝合在一起的段,称为外显子基因在编辑干预段。由此产生的分子作为模板为一个特定的蛋白质。大多数以前的研究中错过了外显子4休息因为这个小外显子基因不是编辑的休息在大多数细胞信使rna。其余的蛋白质的正常功能是关闭的基因需要活跃的只有极少数细胞类型。
当班菲的团队的外显子4删除休息在老鼠身上,内耳毛细胞死亡,和老鼠成为聋子。许多基因,应该是活跃在毛细胞关闭前死亡。班菲一起工作,弗里德曼和团体指出LMG2耳聋突变的家庭。他们发现突变靠近外显子4,改变外显子的边界4,干扰在毛细胞的失活。
“我们发现,将外显子4纳入其余mRNA在感觉毛细胞。就像一个开关它关闭休息和允许许多基因被打开,“班菲说。“这些疯狂的基因对毛细胞生存和听力很重要。”
研究人员利用班菲的外显子4-deficient DFNA27耳聋小鼠作为模型。因为其他通过这一过程被称为组蛋白脱乙酰作用抑制基因表达,他们想看看阻断这个过程可以减少听力损失。使用小分子药物,抑制这一过程中,研究人员能够关闭休息和部分恢复听力。
“这些结果表明研究的价值背后的分子机制遗传形式的耳聋,”安德鲁·j·格里菲斯说科学NIDCD主任。“遵循这些基因导致,我们发现小说和意想不到的途径,在这样情况下,揭开人类意想不到的潜在的治疗策略。”
这个项目是由NIDCD校际比赛的赠款(R01-DC010152和R01-DC014953)和NIDCD校内研究项目基金(DC000048, DC000086和DC000059)。
关于国家耳聋和其他沟通障碍研究所(NIDCD):NIDCD支持并进行研究,研究训练听力正常和无序的过程,平衡,味道,气味,声音,演讲,和语言,并提供健康信息,基于科学发现,给公众。
美国国立卫生研究院(NIH):国家卫生研究院,美国的医学研究机构,包括27个学院和中心,是一个组件的美国卫生和人类服务。NIH的主要联邦机构正在和支持基础,临床和转化医学研究,并正在调查原因,治疗,治疗常见和罕见疾病。