大量的干细胞系携带重要的DNA损伤
紫外线辐射等因素引起DNA损伤影响近四分之三的干细胞系来源于人类皮肤细胞,剑桥大学的研究人员说,他们认为全基因组测序对确认如果细胞系可用至关重要。
干细胞是一种特殊类型的细胞可以通过编程成为几乎所有类型的细胞体内。目前用于研究开发的器官甚至胚胎的早期阶段。
越来越多的研究人员正在转向干细胞的方式开发新疗法,被称为细胞疗法。其他潜在应用包括编程干细胞发育成神经细胞来取代那些失去神经退化疾病,如帕金森症。
最初,干细胞是来源于胚胎,但现在可以干细胞来自成人的皮肤细胞。这些所谓的诱导多能干细胞(万能)现在已经产生一系列的组织,包括血液、越来越受欢迎是因为它方便推导。
然而,剑桥大学和康桑格研究所的研究人员已经发现了一个问题与干细胞系来自皮肤细胞和血液。当他们检查的基因组的干细胞系的细节,他们发现近四分之三进行实质性损害他们的DNA,可以妥协在研究和使用两个,最重要的是,在细胞疗法。他们的发现代表万能的迄今为止最大的基因研究,发表在今天自然遗传学。
DNA是由三个几十亿双核苷酸,分子所代表的字母A、C、G和T .随着时间的推移,我们的DNA损伤,例如从紫外线辐射,可以导致突变——一个字母C可能改变一个字母T,例如。“指纹”留在我们的DNA可以揭示这负责什么损害。这些突变积累,他们可以有一个深刻的影响细胞的功能和在某些情况下导致肿瘤。
博士Foad Rouhani开展工作,而剑桥大学和威康桑格研究所表示:“我们注意到的一些“诱导多能性”细胞生成看起来很不同,即使他们来自同一病人和派生在同一实验。最引人注目的是,对“诱导多能性”细胞会有截然不同的遗传景观——一行会最小损伤和其他有水平的突变中常见的肿瘤。一个可能的原因是,细胞表面的皮肤暴露于阳光下可能会超过一个细胞表面以下,因此最终可能导致“诱导多能性”细胞基因组水平更大的伤害。”
研究人员使用一个共同的技术被称为全基因组测序检查整个干细胞系的DNA在不同的人群,包括HipSci威康基金会桑格研究所的队列,发现多达72%的行显示主要的紫外线损伤的迹象。
瑟瑞娜的Nik-Zainal医学遗传学教授剑桥大学说:“近四分之三的细胞系紫外线伤害。一些样品已经大量的突变,有时超过我们发现肿瘤。我们都很惊讶,因为这些线大多是来自健康人的皮肤活检。”
他们决定不把注意力转向细胞系来源于皮肤和血液集中在派生这些的细胞则是越来越受欢迎,由于易于获得血液样本。他们发现,虽然这些血液细胞则也进行突变,他们有低水平的突变比烹饪“诱导多能性”细胞,没有紫外线损伤。然而,大约四分之一携带突变的基因称为BCOR,血液癌症的重要基因。
调查这些BCOR突变是否功能影响,他们将这些细胞则分化成神经元,一路跟踪他们的进展。
Rouhani博士说:“我们看到的是由万能干细胞生成神经有问题,BCOR突变,他们倾向于支持其他细胞类型。这是一个重大的发现,尤其是如果你打算使用这些行神经学研究”。
当他们检查了血液样本,他们发现BCOR突变不在在病人:相反,培养细胞的过程似乎这些突变的频率增加,这可能对其他研究人员使用细胞培养的影响。
科学家通常屏幕的细胞株染色体水平的问题——例如通过检查发现必要的23对染色体。然而,这不会足够详细的潜在的主要问题这一新的研究已经确定了。重要的是,没有详细看这些干细胞的基因组,研究人员和临床医生会意识到潜在的损害,存在与他们合作的细胞系。
“我们看到的DNA损伤是在核苷酸水平上,“Nik-Zainal教授说。“如果你认为的人类基因组就像一本书,大多数研究人员将检查的章节和满足的数量没有失踪。但我们看到的是,即使有正确数量的章节,很多的话断章取义。”
Nik-Zainal教授说,幸运的是,有一个相反的问题:使用全基因组测序的细节寻找错误在一开始。
“全基因组测序的成本近年来急剧下降至约£500 /样本,尽管它的分析和解释,最困难的一点。如果一个研究问题涉及细胞系和细胞模型,特别是如果我们将介绍这些线回病人,我们可能不得不考虑这些线的基因组测序理解我们正在处理,了解他们是否适合使用。”
Rouhani博士补充说:“近年来,我们已经发现更多的关于我们健康细胞携带许多突变,因此这不是一个现实的目标产生零突变的干细胞系。目标应尽可能了解DNA损伤的性质和程度作出明智选择的最终使用这些干细胞系。
“如果一个线是用于细胞基于治疗的病人为例,我们需要了解更多关于这些突变的影响,使临床医生和患者都更好地知情参与治疗的风险。”
参考:Rouhani FJ,邹X, Danecek P, et al。大量体细胞基因组变异和选择BCOR突变在人类诱导多能干细胞。Nat麝猫。2022:1-11。doi:10.1038 / s41588 - 022 - 01147 - 3
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