动物研究表明产后基因治疗可以防止Pitt-Hopkins综合症

北卡罗来纳大学医学院的科学家首次显示,产后基因疗法可以阻止或扭转许多有害的影响称为Pitt-Hopkins综合症的罕见的遗传性疾病。这严重自闭症谱系障碍功能发育迟缓,智力障碍,呼吸和运动异常,焦虑,癫痫,温和但独特的面部畸形。

科学家们,他们的报告结果在《eLife设计了一个实验,gene-therapy-like技术恢复基因的正常活动缺乏Pitt-Hopkins综合症患者。在新生鼠,否则模型综合症,治疗预防疾病症状包括焦虑行为的出现,内存问题,影响脑细胞异常基因表达模式。

“这第一,概念验证演示表明,恢复正常水平的Pitt-Hopkins综合症基因是一个可行的治疗Pitt-Hopkins综合症,否则没有特定的治疗,”Ben Philpot资深作者说,博士,该著名细胞生物学和生理学教授北卡罗来纳大学医学院和北卡罗来纳大学神经科学中心副主任。

大多数成对基因遗传,一个副本从母亲和一个父亲。Pitt-Hopkins综合症出现在一个孩子当基因的一个副本TCF4缺失或突变,导致一个TCF4蛋白质水平不足。通常,这种缺失或突变发生自发地在父母的卵子或精子细胞概念之前,或在怀孕后胚胎生命的最初阶段。

只有已报告500例综合症全球自1978年首次被澳大利亚研究人员。但没有人知道综合征患病率就是正确的;一些估计显示,可能会有超过10000例仅在美国。

自TCF4是转录因子的基因,一个总开关控制的活动至少数以百计的其他基因,其破坏的发展从一开始就导致大量发育异常。原则上,防止异常的恢复正常TCF4尽可能早地表达是最好的治疗策略,但它尚未测试。

Philpot的团队,由第一作者Hyojin (Sally)金,博士研究生在Philpot实验室在研究过程中,开发了一种Pitt-Hopkins综合征小鼠模型的水平鼠标版TCF4可以可靠地减半。这只老鼠模型显示许多典型疾病的迹象。恢复基因的全部活动从胚胎开始生活完全阻止这些迹象。研究人员还发现在这些最初的实验,需要恢复基因活动在本质上所有类型的神经元,以防止Pitt-Hopkins迹象的出现。

研究者下建立一个概念验证实验建模一个真实的基因治疗策略。在转基因小鼠中大约一半的老鼠版本的表达Tcf4关闭,研究人员使用一种病毒输送酶开关失踪的表达在神经元,再次回到老鼠出生后不久。大脑的分析显示这种恢复活动在接下来的几个星期。

尽管治疗小鼠适度更小的大脑和身体与正常小鼠相比,他们没有开发的许多异常行为出现在未经处理的Pitt-Hopkins模型小鼠。的例外是天生的筑巢行为,对待老鼠似乎不正常,虽然他们的能力是在几周内恢复正常。

治疗至少在一定程度上扭转了另外两个异常出现在未经处理的小鼠:水平受TCF4基因的改变和改变的神经活动模式,以脑电图(EEG)记录。

“这些发现提供希望未来基因治疗提供重要的好处Pitt-Hopkins综合症患者逐年即使交付;它不需要诊断和治疗在子宫内,”金说。

Philpot和他的实验室现在计划去探索他们的策略的有效性,当应用于Pitt-Hopkins老鼠在生命的后期。他们还计划开发一个人类基因治疗实验TCF4由病毒基因本身将为Pitt-Hopkins鼠标模型——一个治疗,最终可以在Pitt-Hopkins综合症患儿进行测试。

“我们会在基因治疗,但我们的研究结果表明,还有其他TCF4-restoring方法可以工作,包括治疗提高剩余的活动,很好TCF4复制,”Philpot说。

参考:高金H, EB,德雷伯,et al .救援的行为和电生理表型Pitt-Hopkins综合征小鼠模型Tcf4基因修复的表达式。eLife。2022;11:e72290。doi:10.7554 / eLife.72290

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