在小鼠模型车t细胞疗法水凝胶治疗癌症

来自斯坦福大学的工程师们发明了一种可注射水凝胶,能够装载免疫细胞增强t细胞治疗实体肿瘤。他们的工作发表在科学的进步。

一个简短的癌症治疗的历史

的负担全球癌症发病率和死亡率持续上升,约占2020年1000万人死亡。由于我们增加了解人类和癌症生物学,癌症治疗的景观发生了翻天覆地的变化,在过去的世纪。

的发现和临床应用细胞毒性药物——如化疗——支持我们对抗癌症的能力。然而,化疗无法区分健康和癌细胞导致患者出现副作用,限制他们的生活质量。

一个癌症治疗的新时代

在后者的一部分20^th世纪,越来越明显,一个“放之四海而皆准”的方法来治疗癌症是不现实的。DNA测序和我们理解的进步人类的免疫系统发现异型的癌症的本质,两个人之间和一个病人的肿瘤细胞之间的。

癌症治疗进入了一个“新纪元”。研究致力于开发有针对性的、个性化的治疗方法,考虑他们的个人独特的生物学和癌症。免疫疗法治疗的一种形式,利用免疫系统抵抗疾病,出现了。免疫系统是快速适应和非常具体的,可以说是一个完美的匹配对癌症的动态行为和异质性。

免疫细胞癌细胞具有抗原,但是如果你没有正确的免疫细胞受体,或“关键”,他们不能绑定到癌细胞,摧毁它。或者至少他们不能直到车t细胞疗法的出现。

“汽车T细胞疗法涉及到病人的T细胞和工程他们有一个特定的受体(嵌合抗原受体-汽车),可以识别和攻击癌细胞,”解释道Eric Appel博士助理教授,斯坦福大学材料科学与工程。然后“基因工程细胞在体外生长大量和救回病人治疗。”

汽车的缺点t细胞疗法

汽车t细胞疗法,被认为是“革命性的新支柱在癌症治疗,”伟大的临床成功在血液癌症的治疗,如B细胞白血病和淋巴瘤。

然而,同样的成功并没有反映在实体肿瘤的治疗。一个巨大的挑战是交付的工程T细胞,Appel解释道:“实体肿瘤免疫细胞有很强的地域性和密集的环境中,有一个具有挑战性的时间寻找和渗透。他们也常常包含抑制免疫细胞和信号,离开的T细胞做使它成为肿瘤筋疲力尽,无法攻击癌细胞。”

当科学家们正致力于优化汽车t细胞疗法,许多团体都在关注问题的前端,根据Appel:“今天大多数研究集中于特定的肿瘤类型工程更好的汽车。这是因为部分问题围绕着激活的T细胞识别癌细胞并杀死他们。”

Appel斯坦福大学的实验室集成的概念和方法从超分子化学、合成材料和生物处理两个方面对社会的重要性:先进材料和健康。

最近,他们将眼光放在改善现有汽车t细胞的交付,专注于扩大更多身体内工作更有效地识别并杀死肿瘤。他们的解决方案?水凝胶。

水凝胶的房子住在癌变的街道

目前,汽车t细胞疗法是静脉注射点滴。这导致系统性治疗的吸收,使足够的治疗很难识别和输入实体肿瘤。

Appel和他的同事致力于创建一个水凝胶可以“房子”汽车T细胞和管理社区的固体肿瘤。这房子水凝胶提供了一个安全的环境工程免疫细胞生长并释放随着时间的推移,攻击肿瘤。

水凝胶-称为聚合物基纳米(PNP) 1 - 5水凝胶或PNP-1-5——是由水、创建从纤维素聚合物和生物降解的纳米颗粒。“PNP型水凝胶是理想的平移使用,因为它们是简单的和高度可伸缩的,而他们也展示伟大的效力几个生物医学应用,包括控制药品交付和/或细胞,像在这项研究中,”说阿比盖尔Grosskopf化学工程的一个博士生,Appel的实验室和研究的主要作者。“材料很容易注入注射器和针头,然后形成一个健壮的仓库交货,溶解后随着时间的推移,使长期交付裹入货。”

除了汽车T细胞,研究人员还把水凝胶与细胞因子、信号激活工程所需的蛋白质免疫细胞摧毁肿瘤。细胞因子浓度的水凝胶使政府交付静脉注射时,通常会有毒。

汽车t细胞疗法在小鼠模型加载水凝胶治疗癌症

一旦研究小组对水凝胶的配方,他们开始了临床前测试在动物模型的癌症。“我们人类实体瘤皮下用于人源化小鼠与人类T细胞,“Grosskopf说。人性化的鼠标是利用人类基因被转基因。“既然小鼠T细胞不代表人类反应,这个模型是最好的方法来预测这个治疗人类癌症治疗的承诺。”

比较水凝胶的性能和皮下(SC)第四盐水管理和控制治疗——能够治愈10%和40%的治疗动物——研究人员发现,PNP-1-5水凝胶可以治愈70%的对待动物。当实验变量,如老鼠的原发肿瘤大小被认为,数据显示交付PNP-1-5水凝胶导致显著快于SC的来治疗生理盐水或IV控制。当汽车T细胞剂量浓度的高四折叠管理通过SC或IV,治愈率仍然比汽车慢t细胞疗法通过水凝胶。

添加细胞因子IL-15凝胶进一步提高治疗反应,与所有实验动物癌症后12天。

CAR-T细胞疗法的更有效的方法

“在我们的研究中,我们发现,更少的汽车T细胞所需的有效治疗时交付在我们的PNP型水凝胶中,“垫步说。

“这些水凝胶作为小车T工厂扩大和激活细胞体内。这意味着更少的时间、金钱和资源需要扩大患者治疗前T细胞外的身体。加速扩张过程有潜力拯救生命的癌症病人急切地等待治疗,“Grosskopf补充道。

一些聚合物能刺激免疫反应,但不是PNP型——进一步利用团队的方法,Grosskopf说:“我们的PNP型水凝胶免疫反应可以忽略不计(他们基本上是无形的身体!)和生物降解一旦注入。”

Appel实验室下一步将继续使用更大的临床前研究,更复杂的模型,代表不同的肿瘤类型。“我们试图设计更多的研究,以更好地了解患者的免疫系统与我们的注射T汽车工厂,同时也评估如何扩大和T细胞激活汽车在这些材料,“垫步说。

“我们希望看到这个疗法向诊所在接下来的几年中,“Grosskopf总结道。

Eric Appel博士和阿比盖尔Grosskopf说莫莉坎贝尔,高级科学技术网络作家。188金宝搏备用

参考:Grosskopf, Labanieh L, Klysz et al .交付CAR-T细胞瞬时注射刺激水凝胶利基改善治疗实体肿瘤。2022年。Sci睡觉。doi:10.1126 / sciadv.abn8264。