第一个人类临床试验发现CRISPR Gene-edited细胞癌症治疗的安全耐用

科学家报告积极安全性和耐久性的首次美国测试结果CRISPR基因编辑在人类晚期癌症患者。审判(ClinicalTrials.gov标识符:NCT03399448)研究结果发表在《华尔街日报》科学。¹

T细胞疗法和癌症

设计T细胞疗法,利用个体自身的免疫系统来治疗癌症,代表一个癌症免疫治疗的新时代。一个这样的治疗T细胞受体(TCR)治疗中,T细胞中提取一个病人和基因工程实验室(体外或身体的“外部”)来表达一个合成细胞。编辑T细胞增多在实验室被注入之前回病人。一旦进入病人的身体,修改后的细胞可以帮助目标特定抗原的T细胞和杀死癌细胞。

销售一些工程T细胞疗法用于病人,否则有非常有限的治疗方案。同时识别是一种有效的疗法对于某些人,它也不是没有缺点。

转基因细胞可以mispair,转基因细胞受体的α和β链绑定与内生(身体的自己的)细胞。

这减少了转基因细胞的表达,也可以生成细胞的“反应”。此外,T细胞疲惫可以停止最优控制肿瘤的发生。

CRISPR如何提高T细胞疗法?

CRISPR-Cas9基因编辑机制的应用在现代医学领域被广泛地探讨各种疾病。所以如何CRISPR可以用来改善癌症免疫疗法?

让我们回到设计T细胞疗法的缺点。我们怎么知道这些缺点的潜在生理机制?

临床前研究表明CRISPR-Cas9介导的基因称为中断PDCD1在人类T细胞诱导的嵌合抗原受体增加抗肿瘤功效异种移植。PDCD1是一个基因编码的生产程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)。因此这项研究表明PD-1蛋白质在抗原反应过程中发挥作用。²

在老鼠中,T细胞的转移 是针对一个特定的肿瘤抗原称为纽约食管鳞状细胞癌1(或NY-ESO-1),除了一个目标PD-1单克隆抗体,增强抗肿瘤功效 。³

能够编辑和删除这些基因使用CRISPR-Cas9因此提供了一个强大的工具来增强自然人类T细胞的抗癌能力。

CRISPR癌症——世界在等待什么?

爱德华Stadtmauer先进的医学,医学博士,佩雷尔曼中心告知188金宝搏备用技术网络:“插入嵌合抗原受体T细胞在过去的十年里已经彻底改变了治疗晚期癌症,如急性白血病和非霍奇金淋巴瘤。不幸的是,仍有许多这些疾病不响应或复发患者和其他癌症,我们仍然需要找到有效的细胞疗法。CRISPR基因去除技术,除了遗传物质的加入为工程添加了一个额外的维度的T细胞,使它们更有针对性和有效的抗癌疗法。”

然而,应用的安全CRISPR-Cas9基因在人类细胞中编辑用于治疗目的的研究仍处于早期阶段。

Stadtmauer和他的同事们设计了一个first-in-human第一阶段人类临床试验测试的安全性和可行性CRISPR-Cas9基因组编辑合成生物学癌症免疫疗法。

试验包括三个参与者,两个女人和一个男人。当被问及选择样本,研究主任Regina年轻操作中心的细胞免疫疗法,该研究的作者之一说188金宝搏备用:“两个骨髓瘤患者和一个肉瘤病人治疗。CRISPR-edited T细胞肿瘤表达NY-ESO-1本试验中使用的产品目标,需要抗原的存在,HLA A2。患者筛查研究资格。”

Stadtmauer补充道:“这只是一个小样本的病人来确定这个新方法的安全性和可行性。骨髓瘤患者的平均年龄是69岁。肉瘤是年轻。需要更大样本的临床有效性评估的方法是这样的。”

在实验过程中,T细胞从患者血液中删除和编辑使用CRISPR删除选择的一组基因。年轻人说:“三个基因被使用CRISPR-Cas9编辑:内生TCR链,TCRα(TRAC)和TCRβ(TRBC),限制TCR错配和提高特异的TCR转基因的表达,和PD-1 (PDCD1),限制T细胞疲惫。”

慢病毒转导的T细胞被设计来表达HLA A2-restricted TCR-specific NY-ESO-1 SLMMWITQC肽。由此产生的T细胞被命名为“NYCE”(NY-ESO-1转导CRISPR 3 x编辑细胞)。

“NYCE”试点研究的结果

细胞融合回是病人和细胞移植和毅力都是被监控的。在本文中,作者国家注资的耐受性良好,没有严重不良事件(节约)。没有细胞因子释放综合征的发生率,危及生命的炎症反应之前与癌症免疫疗法有关。高峰水平和持续的持久性的基因工程细胞对所有三个病人血液中被发现。

染色体易位在试验中发现,但作者指出,随着时间的推移这些减少的频率。年轻的告诉188金宝搏备用技术网络:“重组频率下降随着时间的推移,建议他们授予没有生长优势的证据。”

当被问及本研究最大的挑战,Stadtmauer告知188金宝搏备用技术网络”有资格获得这个试验中,患者需要骨髓癌或肉瘤,几乎没有其他选择,进行这种疗法很好,有一个基因子类型(HLA A201)在大约20 - 50%的人口以及NYESO肿瘤抗原。我们需要屏幕43潜在患者获得三个病人我们对待CRISPR修改后的T细胞。这个筛选过程花了大约1年。”

在本文中,作者评论,试验表明“最初的多路传输的安全性和可行性CRISPR-Cas9患者T细胞的人类基因组工程先进、耐火癌症。”However, the small sample size can't be ignored. Stadtmauer and colleagues say: "We note that while the initial clinical results have acceptable safety, experience with more patients given infusions of CRISPR-engineered T cells with higher editing efficiencies, and longer observation after infusion, will be required to fully assess the safety of this approach."

“我们展示了主要的证据”

我们问的下一个步骤是什么团队,Stadtmauer答道,“在这些工作的基础上,设计新的细胞疗法,使用新一代技术和不同的肿瘤目标和基因的修改。”

他总结说,“基因编辑领域迅速发展。我们的实验使用当时他们开发的前沿技术。我们展示了原理的证明。我们非常有信心,在更多的技术进步的制造业和有效性转基因T细胞会变得更容易,适用于更大的人口需要帮助的病人。”

爱德华·a·Stadtmauer医学博士,佩雷尔曼先进的医学中心和雷吉娜年轻,研究主管操作中心的细胞免疫疗法,与莫莉坎贝尔说,作家,科技网络. .188金宝搏备用

引用:

1。 Stadtmauer et al。(2020)。CRISPR-engineered耐火癌症患者的T细胞。科学。https://science.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/science.aba7365。

2。 刘et al。(2017)。CRISPR-Cas9-mediated多重基因编辑CAR-T细胞。细胞Res。DOI: 10.1038 / cr.2016.142。

3所示。 月亮et al。(2016)。封锁的程序性死亡1增强人类T细胞工程的能力目标NY-ESO-1过继转移后控制肿瘤生长。中国。癌症研究》22日,436 - 447 doi: 10.1158 / 1078 - 0432。