基因治疗的方法修复蛋白质ALS背后的问题

TDP-43是一种rna结合蛋白通常存在于核的神经元,但异常位于细胞质的神经元在大多数患者肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆和阿尔茨海默氏症患者的一半。

团队包括调查人员在马萨诸塞州总医院(MGH),质量一般的布里格姆的创始成员之一(MGB),先前表明,核TDP-43损失导致异常RNA编码一个蛋白质的损伤后神经元的轴突再生的能力,保持与肌肉运动的控制。

新研究发表在科学背后的细节,该小组发现了这些有害的影响,开发了一个方法去解决问题。

调查人员发现的蛋白质被TDP-43叫做stathmin-2最强烈影响。没有核TDP-43导致异常处理stathmin-2 RNA,导致水平升高的非功能性截断stathmin-2 RNA和惊人的stathmin-2蛋白在神经元的损失。

“Stathmin-2破坏是一个杰出的异常患者中观察到一系列的神经退行性疾病,包括几乎所有的零星的实例和家族性肌萎缩性侧索硬化症,以及很大一部分患者的痴呆,”说Clotilde Lagier-Tourenne,医学博士助理MGH和哈佛医学院的神经学教授。

在最近的工作中,Lagier-Tourenne和她的合作者在加州大学圣地亚哥和杰克逊实验室发现核TDP-43块某些网站stathmin-2 RNA保护他们免受misprocessed(或技术术语“misspliced”)。生产的保护,这是至关重要的正常stathmin-2蛋白质,不在当TDP-43异常位于细胞质中。

恢复这个保护、研究人员与IONIS制药合作,设计反义寡核苷酸(ASOs)的简写,合成、单股的遗传物质rna结合能够抑制异常剪接和提高stathmin-2蛋白质含量在TDP-43-deficient人类神经元。ASOs的角色基本上接管核TDP-43 stathmin-2绑定和保护网站的RNA。

最后,在老鼠gene-edited包含异常stathmin-2 RNA, ASOs快速注入到脑液(一种方法目前应用于临床批准ASOs)纠正stathmin-2 RNA missplicing和恢复stathmin-2蛋白质水平。

“其中最有前途的转化策略神经退行性疾病的基因治疗,ASOs已成为一个可行的、延长生命的治疗方法,纠正致命的基因表达或RNA加工缺陷。这项工作了在体外和在活的有机体内功效的ASOs防止missplicing stathmin-2 TDP-43 -神经元,不足”Lagier-Tourenne说。“我们的下一个步骤是进一步的临床发展ASOs针对stathmin-2 misprocessing在TDP-43 proteinopathies并进行额外的调查,以便更好地理解stathmin-2在神经元的作用。”

参考:Baughn MW, melame Z, Lopez-Erauskin J, et al . STMN2神秘splice-polyadenylation机制及其修正TDP-43 proteinopathies。科学。2023,379 (6637):1140 - 1149。doi:10.1126 / science.abq5622

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