“自导系统”目标T细胞治疗脑癌

多国际贝勒医学院的研究员领导的研究小组开发了一种新的策略来克服的主要障碍之一治疗脑癌——进入肿瘤。

癌症的影响下,血脑屏障转移免疫T细胞试图进入大脑对抗肿瘤。新发现,发表在《自然》杂志上,解码的分子导致免疫逃避机制和工程师T细胞first-in-class分子称为“自导系统”,使T细胞可有效地对抗肿瘤血脑屏障抵御癌症。

“T细胞免疫疗法是一个新兴领域,在临床试验中已显示出对癌症和其他条件,”资深作者纳比尔·艾哈迈德博士说,中心的儿科副教授贝勒医学院细胞和基因治疗。“然而,有效的治疗T细胞归巢的目标站点仍然是一个主要的限制因素,尤其是对脑瘤。”

在这项研究中,Heba Samaha,首席研究员从埃及- 57357和儿童医院的癌症研究小组描述了一种以前未知的肿瘤细胞逃避机制的使用,将T细胞从脑瘤。他们相应的基因T细胞分子键给他们他们需要克服这个障碍,跨越这街垒的肿瘤。

理解是什么阻止T细胞通过血脑屏障,艾哈迈德和他的同事们调查疾病的T细胞得到进入大脑,尤其是多发性硬化症。

“我们认为,如果我们能了解T细胞在多发性硬化症成功侵入大脑,然后我们可能工程师癌症治疗T细胞穿过血脑屏障和渗透脑部肿瘤密度很高,”艾哈迈德说,他也是丹邓肯L综合癌症中心的一员贝勒和得克萨斯儿童癌症和血液学中心在得克萨斯州儿童医院。

一个健康的血脑屏障有一定的特点,使它保护大脑通过阻止大量的细胞和分子获得它。在多发性硬化症等疾病,血脑屏障的变化,因此,disease-mediating免疫细胞获得优惠准入破坏保护层和导致疾病的神经。

相反,在大脑癌症研究小组发现,逃避肿瘤的死亡,血脑屏障屏蔽T细胞,专门从事破坏肿瘤。具体来说,Samaha和她的同事调查了癌症相关的血脑屏障的变化,限制了T细胞的肿瘤和开发出了一种新的策略来克服它们。

在多发性硬化症,通过血脑屏障是一个复杂的well-concerted过程。首先,T细胞参与ALCAM,一个表面粘附分子中血脑屏障内皮,松散拘束的T细胞内皮是称为“主要附着力波。“绑定ALCAM之后,成功的跨越需要T细胞感觉“二级粘附浪潮”由普及分子,主要ICAM-1和VCAM-1,达到“紧”粘附阈值需要捕捉T细胞从血液里。

“当我们看着血脑屏障在脑癌,我们发现,在某种程度上类似于多发性硬化症,癌症相关的内皮也过表达ALCAM,但相比之下,它减少ICAM1和VCAM1消除。这可能导致肿瘤逃避免疫识别转移肿瘤的T细胞,”Samaha说。

因此,研究人员认为如果他们可以加强的T细胞的绑定ALCAM再造自然结合蛋白在T细胞CD6,他们也许能够创造足够的T细胞和内皮细胞之间的联系来克服血脑屏障僵局。

“重组后的CD6分子就像一个导航系统。这加强了T细胞结合ALCAM在内皮也增强T细胞敏感性水平减少ICAM1血管与癌症有关,”艾哈迈德说。”结果,T细胞癌内皮细胞相互作用介导的捕获循环T细胞及其交叉跨内皮强劲渗透胶质母细胞瘤和成神经管细胞瘤,最常见的成人和儿童脑癌,分别。”

测试是否有改进的访问将使自导System-T细胞更好的对抗脑癌,研究人员配备这些T细胞嵌合抗原受体(汽车),分子可以直接杀死T细胞向特定癌症的能力。他们管理这些自导系统,CAR-modified T细胞建立静脉注射到老鼠携带人类胶质母细胞瘤和测量肿瘤的生长。

“结果非常令人鼓舞,”Samaha说。“我们观察到T细胞与导航系统和汽车大幅萎缩肿瘤治疗的所有动物。相比之下,T细胞没有导航系统将重点转向了肿瘤,因此只有瞬变差减缓肿瘤的生长。而重要的是,归航System-T肿瘤细胞被严格指导网站,但不正常的大脑或其他正常的身体组织。”

“接下来,我们将在临床试验中测试自导系统平台,同时工程师下一代自导系统分子靶向治疗或诊断细胞的其他疾病,”艾哈迈德说。“我们预期,自导系统平台可能是通向大脑疾病,包括炎症和癌症。”

这篇文章被转载材料所提供的贝勒大学医学院。注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。

参考:
Samaha, H。Pignata,。Fousek, K。任,J。,Lam f·W。&艾哈迈德,n (2018)。自然。从检索https://www.nature.com/articles/s41586 - 018 - 0499 - y。