从小鼠脂肪细胞抑制肿瘤的生长激素

脂肪细胞分泌的一种激素能抑制小鼠的肝肿瘤的增长,根据一项新的研究来自密歇根大学的生命科学学院。

这些发现提供了一个概念验证开发疗法对肝细胞癌最常见的肝癌。

Jiandie林和他的团队使用小鼠作为模型来研究分子和细胞的变化是如何影响非酒精性脂肪肝疾病,以及这些变化从而导致这种疾病的进展。当它开始作为一个相对良性的积累的脂肪在肝脏,障碍可以发展成非酒精性脂肪肝炎,或纳什,这增加了患肝癌的风险。

肝脏包含许多不同的细胞类型,包括各种免疫细胞。使用RNA单细胞测序技术探索基因表达的单个细胞内复杂的组织,以前林和他的团队构建了一个肝细胞阿特拉斯和细胞间信号的蓝图在健康和纳什老鼠的肝脏。

在最新研究中,将于8月15日发布在细胞新陈代谢,科学家们想识别特定分子纳什状态的变化,破坏平衡和相互作用的细胞类型,作为潜在的治疗靶点从纳什扭转发展到癌症。

“肝癌NASH患者不同于由病毒性肝炎导致的癌症,它经常在没有肝硬化发展,”林说,密歇根大学生命科学学院教员和该研究的资深作者。“我们怀疑不同的疾病机制可能参与NASH-related肝癌。”

林和他的同事观察到的变化特别是在两种类型的免疫细胞,导致肝癌的发展。与纳什在小鼠肝脏,T细胞的免疫细胞,正常情况下抗感染或受损的细胞,如癌症细胞表现出特征的功能障碍。同时,研究小组发现,第二种类型的免疫细胞,巨噬细胞,获得分子功能通常与癌症相关联。

“我们看到这些变化在巨噬细胞和T细胞类似于肿瘤微环境,但它们发生的任何癌症变得明显之前,”林说,他也是细胞和发育生物学教授密歇根大学医学院。“这给了我们一个提示,也许这些变化在肝脏微环境对肝癌细胞可以提供肥沃的土壤出现和成长。它看起来像肝脏,一旦发展纳什,已经准备癌细胞茁壮成长。”

该研究团队还发现一种激素,作为疾病进展的一个检查站,这似乎潜在的治疗:neuregulin 4或NRG4。

林的团队此前透露,NRG4-a激素,主要由脂肪细胞分泌,防止老鼠肝脏纳什,减少或丧失这种激素会导致更严重的肝脏疾病。

现在,团队发现,激素可以抑制肝细胞癌在纳什老鼠。他们的研究结果表明,小鼠缺乏激素NRG4发展比老鼠更严重的纳什和肝肿瘤NRG4的正常水平。

当科学家在小鼠的基因提高激素水平提升的表达NRG4在治疗小鼠脂肪组织或重组NRG4融合水平的提高NRG4抑制纳什肝癌进展。

“很多研究肝癌关注癌症肝细胞本身:他们如何增殖以及他们如何逃避免疫系统,”林说。”,但我们的发现打破这个liver-centered框架,显示肝脏脂肪激素可以重新编程环境和肝癌发展产生非常大的影响。”

还需要更多的研究在NRG4可以作为肝细胞癌的治疗。林和他的团队现在计划研究的方法,以提高激素的效果和更好地理解背后的自然调节巨噬细胞和T细胞在肝脏。

参考:陈张P, Z,旷H,调节et al . 4抑制NASH-HCC发展制约tumor-prone肝脏微环境。细胞金属底座。2022;0 (0)。doi:10.1016 / j.cmet.2022.07.010

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