的主要来源t细胞识别“疲惫”

定制的攻击癌细胞,汽车t细胞疗法开辟了一个新时代的人类癌症的治疗,特别是在血液恶性肿瘤。然而,通常,他们显示一个令人沮丧的特征从人体自身的免疫系统细胞遗传:大幅亏损抗癌热情被称为“疲惫”。疲惫不仅出现在抗癌T细胞,但也经常在病毒感染的设置,如人类免疫缺陷病毒(HIV)、乙肝/丙肝病毒(乙肝病毒、丙肝病毒)和COVID-19 (SARS-CoV-2)。

陷入无精打采的减少汽车在一些患者t细胞疗法的有效性,并促使科学家试图找到它的源头。在一项新的研究中,丹娜-法伯癌症研究所的科学家们和格罗斯曼纽约大学医学院的专业组织的指挥作用的蛋白质在细胞核的细胞,称为mSWI / SNF复合物(BAF),在激活T细胞攻击癌症和引发的疲劳。

据发现,在《华尔街日报》网站上分子细胞表明,针对某些这些复合物,通过gene-cutting CRISPR等技术或靶向药物,可以减少疲劳,给汽车T细胞(一般而言,所有攻击T细胞)的持久力癌症。

“汽车T细胞和其他疗法由活细胞有巨大的潜力在治疗癌症和其他疾病,”说,这项研究的资深作者,Cigall Kadoch,丹娜-法伯博士和广泛的麻省理工学院和哈佛大学。”来达到这一潜力,然而,摔跤了疲惫的问题。我们的发现在这个研究表明新的clinically-actionable解决这个问题的方法。”

车(嵌合抗原受体)T细胞是由收集成千上万的病人的免疫系统T细胞基因和装备他们,帮助他们理解和摧毁癌细胞。修改后的细胞繁殖成数百万之后,他们注射回患者体内,攻击癌细胞。

“问题是,大多数工程T细胞,像汽车T细胞,塔克,“Kadoch说。“他们被激活,就像正常T细胞在体内做当他们遇到受感染或患病的细胞,但他们很快停止增殖,无法继续攻击。我们和其他团体想明白为什么:T细胞疲惫的决定因素是什么?”

多年来的研究已经表明疲惫(以及激活和收购存储器像特性)不是由单个基因或几个基因,而是许多基因的协调在一起生成一个疲惫的“程序”细胞。

Kadoch和她的同事们开始关注mSWI / SNF复合物年前这些项目的潜在监管机构。Kadoch的重点实验室,这些复合物沿基因组大的分子机器,滑翔像游标一行文本。他们停下来,他们可以打开DNA链,打开基因在这一领域,他们从结果消失在DNA和关闭的关闭这些基因。

等复合物资格的总开关,可以控制程序的疲惫。Kadoch和她的团队决定跟踪他们的模式在整个过程中T细胞活化和疲惫:确定他们位于作好战斗准备的T细胞的基因组,这些立场如何改变疲惫。

“我们做了有史以来最全面的分析这些复合物的入住率在时间T细胞,在这两个老鼠和人类环境,“Kadoch言论。“我们发现,他们在具体由各州完成的方式移动,这就提出了一个问题:为什么他们移动;他们怎么知道去哪里在每个州?”

影响最大的位置,结果,特定的转录因子,激活的关键蛋白质非常具体的基因集。因素指导mSWI / SNF复合物,并引导他们精确的网站基因组。

”在每个阶段的T细胞激活和疲惫,出现一个不同星座的转录因子来引导这些复合物DNA上的特定位置,“Kadoch状态。

分析工作正在进行中,文章的第二作者Iannis Aifantis,博士和他的同事们在纽约大学格罗斯曼医学院系统关闭基因T细胞看到哪些,沉默的时候,减缓或停止疲惫的过程。“我们发现,所有打在我们的屏幕上方——基因的抑制有最大的影响在疲惫——编码非常mSWI / SNF复合物Cigall中心的实验室,”Aifantis有关。“我们实验室然后一起执行一系列详细的联合实验显示,如果你扼杀这些复合物的基因编码的各种组件,T细胞不仅不会变得精疲力竭,但他们增殖比以前更多。”

这两个实验室跟进这些发现通过使用一组新近发展起来的小分子抑制剂和下降的目标mSWI / SNF复合物。他们发现,在应对这些抑制剂,基因促进细胞疲劳变得不那么活跃而那些刺激激活变得更加活跃。“我们基本上扭转了疲惫的项目与这些抑制剂,”她说,“和产生细胞像更多的存储器像和激活T细胞功能”。

研究结果尤其及时考虑到第一个化合物,特别是抑制mSWI / SNF复合物的催化活性正经受着癌症的1期临床试验。黑素瘤动物模型实验、急性粒细胞性白血病和其他设置暗示这些化合物的承诺。除了良好的T细胞的变化,治疗组动物时汽车的T细胞暴露于mSWI / SNF抑制剂,减少肿瘤的生长。

“我们实验室通过这些发现在许多方面感到兴奋——从识别的另一个重要例子宽曲目mSWI / SNF在人类生物学功能,这些功能目标的机会来提高免疫治疗方法治疗癌症和其他疾病。”Kadoch说。“我们有更多的空间,但这项工作提供了一个重要的新基础。”

参考:Battistello E,钟KA,康斯托克德,et al。逐步mSWI活动/ SNF家庭染色质重塑复合物直接T细胞激活和疲惫。摩尔细胞。网上发布2023年3月:S1097276523001533。doi:10.1016 / j.molcel.2023.02.026

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