新战略,以避免癌症免疫疗法的副作用

不是经常临床试验失败导致一个科学的突破。

当病人在英国开始显示副作用在癌症免疫治疗试验中,研究人员拉霍亚免疫学研究所(LJI)癌症免疫治疗中心并通过数据和利物浦大学回到与患者样本看什么地方出错了。

他们的发现最近发表在自然提供关键的线索,为什么许多免疫疗法引发危险的一面效果和指向一个更好的策略治疗实体肿瘤患者。

“这项工作表明学习早期临床试验的重要性,“说拉霍亚免疫学研究所(LJI)教授Pandurangan Vijayanand,医学博士博士。这项新研究的负责人之一,他基督教h . Ottensmeier,医学博士博士,FRCP利物浦大学的教授,Clatterbridge癌症中心NHS信托基金会,LJI兼职教授。

有限的成功与免疫疗法

Vijayanand和Ottensmeier医师科学家和Ottensmeier参加实体瘤的肿瘤。仅在过去的十年中,他看到越来越多的患者由于免疫疗法的进步,茁壮成长与免疫系统杀死癌症。

”在肿瘤学国家,免疫治疗已经彻底改变了我们思考治疗,“Ottensmeier说。“我们可以给免疫疗法的病人甚至转移和传播疾病,然后三年后挥手告别,告诉他们他们的癌症治愈。这是一个惊人的改变。”

不幸的是,只有大约20 - 30%的固体癌症患者免疫疗法进入长期缓解。免疫治疗后一些人认为没有变化,但其他人发展严重的问题在他们的肺、肠、甚至皮肤治疗期间。这些副作用可以衰弱,甚至是致命的,这些病人被迫停止接受免疫疗法。

从临床试验的重要经验

LJI研究员和利物浦大学与英国最近的一项临床试验样本的头部和颈部癌症患者。癌症患者给予口服免疫疗法称为PI3Kδ抑制剂。当时,PI3Kδ抑制剂已经证明有效的B细胞淋巴瘤,但在实体肿瘤尚未测试。

PI3Kδ抑制剂是新的癌症免疫疗法的场景,但是他们承诺的能力抑制T细胞亚群)“监管”。亚群通常试图阻止其他T细胞,称为效应T细胞,从针对人体自身的组织。肿瘤抑制亚群内肿瘤效应T细胞可以释放并生成抗癌CD8 + T细胞。

“有一个口头的平板电脑,可以起飞煞车Tregs-can肿瘤学家是一个巨大的资产,“Vijayanand说。

不幸的是,12的21个病人试验中不得不停止治疗早期,因为他们开发了结肠炎症,结肠炎。“我们认为这种药物不会有毒的,为什么是这样?”Vijayanand说。

LJI教练西蒙Eschweiler博士带头完成了回去看看到底PI3Kδ抑制剂治疗这些患者的免疫细胞的影响。使用单细胞基因组测序,他表明,增加抗癌过程中T细胞在肿瘤,PI3Kδ抑制剂,也阻止特定子集Treg细胞保护结肠。工作没有亚群,致病性T细胞,叫做Th17 Tc17细胞,并导致炎症和结肠炎。

很明显,肿瘤试验患者得到更大PI3Kδ抑制剂剂量比他们需要和免疫细胞的免疫疗法抛出了精致的成分在肠道失去平衡。

通路,导致毒性的新研究可能是广泛适用于其他器官窝藏Treg细胞相似,和其他像anti-CTLA-4 Treg cell-targeting免疫疗法,Eschweiler说。

新计量策略可能拯救生命

研究小组发现,间歇给药可以有效的治疗策略,结合了持续的抗肿瘤免疫力和降低毒性。

研究人员目前正在设计一个人类临床试验来测试人类间歇计量策略。

“这项研究说明了如何从临床研究老鼠研究在这些病人看到背后是什么毒性,“LJI教授兼首席科学官说米切尔Kronenberg,博士的实验室领导的小鼠模型为新的研究工作。

如何解释缺乏毒性试验B细胞淋巴瘤?Eschweiler说淋巴瘤患者在先前的研究已经获得了之前治疗导致整体免疫功能不全的状态。这意味着淋巴瘤患者没有同一类型或同一大小PI3Kδ抑制免疫反应。与此同时,头部和颈部癌症患者首次治疗。他们的免疫系统没有受到影响,所以相关的几种不良事件都更迅速、更明显。

总的来说,新的研究表明学习的重要性不仅个性化治疗,个性化的治疗剂量和时间表。

十年前Ottensmeier解释说,医生只有一个类型的免疫疗法。它帮助一个病人或没有。今天医生有一个快速增长的图书馆免疫疗法可供选择。

Vijayanand和Ottensmeier第一批人员使用单细胞基因组测序工具来确定哪些是最有效的治疗组合在个体均最好的时间表给这些疗法。在2021年的一次自然免疫学研究对显示给免疫疗法的潜在的重要性在一个特定的序列。

“如果你设计你的临床试验和应用先进的基因组学,你有很多东西要学,“Vijayanand说。“你可以找出发生了什么,回到病人。”

他们的任务不可能没有高技能,国际的合作团队。“这项研究是一个非凡的合作努力,“Ottensmeier说。“这组医疗肿瘤学家,外科医生,研究护士、病人,和科学家合作双方的池塘。”

参考:李Eschweiler年代,Ramirez-Suastegui C, Y,等。爱尔兰共和军间歇PI3Kδ抑制维持抗肿瘤免疫和限制。大自然。2022年。doi:10.1038 / s41586 - 022 - 04685 - 2

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