针对流感病毒的新方法

在传递流感病毒的蛋白质中有一个障碍。莱斯大学和贝勒医学院的研究人员认为，这种机制可能是阻止病毒感染细胞的有用靶点。

在一篇论文中美国国家科学院院刊，由生物物理学家José Onuchic和生物化学家马建鹏和王庆华领导的Rice-Baylor团队进一步研究了一种糖蛋白复合物，该复合物在2014年的一篇论文中开始定义。

这种叫做血凝素的蛋白质位于流感病毒的表面，帮助它们附着在目标细胞的保护膜上并通过细胞膜运输。

这篇论文开始定义允许蛋白质在瞬间展开和折叠的机制，改变其形式以暴露出将病毒附着在细胞上并开始感染的肽。研究人员认为治疗药物可以利用这种机制来关闭病毒。

赖斯大学理论生物物理中心(CTBP)的联合主任Onuchic说:“这种蛋白质从一种折叠状态开始，然后经历全面的转变，以一种完全不同的状态重新折叠。”“但进化保留了中间的一小部分。”

这个单一的保守氨基酸残留物是使蛋白质在重新折叠过程中暂停的障碍。它允许隐藏在里面的融合肽与目标细胞结合并开始感染它。如果没有暂停，重新折叠就会太快，无法进行绑定。

该研究的第一作者、莱斯大学博士后研究员林兴成模拟了蛋白质的这一部分，即HA2结构域的b环。HA2位于另一个结构域之下，这个结构域被称为HA1，它通过突变来逃避过去的防御。Lin解释说，HA1是流感药物的常见靶点，因为暴露的帽结构域比受保护的HA2结构域更容易接近。

他说，问题在于HA1不断变异以抵抗药物。这会影响每年流感疫苗的有效性。Lin和Onuchic说HA2是一个更好的药物靶点，因为其机制在进化中高度保守。

Lin说:“如果一种药物针对HA2，那么该结构域就不能通过突变而逃脱，因为突变本身会使其失去功能。”“这种药物可能成为一种通用疫苗。”

HA2是一种三聚体结构，当被目标细胞附近环境中的酸性条件触发时，它会从一个随机的环转变为一个卷曲的线圈。即使有暂停，它也会在几分之一秒内展开和折叠，速度太快，显微镜无法看到。但是计算机模拟的过程可以慢下来。

这恰好是CTBP的专长，它使用分析蛋白质能量格局的程序来预测它们如何折叠。Onuchic和他的同事是蛋白质折叠理论的先驱，他们认为蛋白质折叠遵循一个有序的“漏斗”过程，这个过程依赖于链中每个原子的内在能量，每个原子都在不断地寻找自己的最低能量状态。如果所有的原子“珠子”都能被识别出来，就有可能模拟复杂的折叠过程。

莱斯大学的研究人员经常使用粗粒度的蛋白质模型(代表整体的原子子集)来预测它们将如何折叠。奥努奇克说，这项新的研究更加雄心勃勃，它不仅利用链上的每个原子，而且还利用其液体环境中的每个原子，来预测复杂的展开和再折叠。

Lin模拟了40微秒(百万分之一秒)的HA2结构域转换，这代表了整个过程，需要1.4毫秒(千分之一秒)才能完成。他说，即使这个缩短的过程也需要两年的计算机时间才能得出结果。

奥努奇克说:“模拟的领域大约有3000个原子，但如果考虑到包括水在内的环境，整个模拟包含了大约10万个原子。”“这仍然是一个需要最先进技术的巨大模拟。”

先前的理论基于前后蛋白质的晶体学图像，提出了一个弹簧负载域的想法，该域在帽被移除后似乎附着在目标细胞上。Onuchic说HA2的完整模型支持一种不同的机制。

他说:“我们发现，有很多能量使HA2的最终状态比初始状态稳定得多。”“但使用弹簧加载机制，大部分能量在形成线圈并结合细胞和病毒膜之前就已经浪费了。它不会留下任何能量把膜拉在一起。

奥努奇克说:“这就是为什么我们决定对这个系统进行全面的计算——包括蛋白质和水的所有原子。”“这是一个巨大的努力。”

研究人员对这种被称为Thr59的保守亲水(吸水)残留物特别感兴趣，不仅因为它破坏折叠并允许病毒攻击的方式，还因为它有一个孪生兄弟。

奥努奇克说:“在整个进化树中，这些病毒分为两类，区别似乎就是这些残留物。”“他们在1500年前分开了，在这次分开之后，他们完全保存了下来。无论如何，他们都无法改变这种残留物，我们认为，这使得这种残留物很重要。”

林说，目前的研究主要集中在包含Thr59并导致导致香港流感的H3N2毒株的群体上。另一种残留物Met59出现在导致西班牙流感的H1N1毒株中。

“要了解整个蛋白质，我们还有很长的路要走，”他说。“在这里，我们只研究了一种蛋白质的一个结构域，还有其他几个对其功能非常重要的结构域。”

奥努奇克补充说:“但是‘兴城’已经完成了一项计算杰作。”“他展示了这种特殊的残留物如何打破结构域的螺旋对称，使其足够不稳定，从而给肽段时间来抓住膜。”

本文已从材料所提供的莱斯大学．注:材料的长度和内容可能经过编辑。如需进一步信息，请联系所引用的来源。