小说生产抗生素的生物合成方法

活性药物制剂与氟化学修改几十年来,由于其众多的治疗效果:氟可以增强目标的活性剂分子的结合,使它更易于被身体,改变体内的花费的时间。将近一半的小分子药物(分子大约。100个原子)目前批准的美国食品和药物管理局(FDA)包含至少一个化学绑定氟原子。这些包括等不同的药物降低胆固醇的药物,抗抑郁药物、抗癌药物和抗生素。

细菌和真菌通常制造复杂的自然化合物获得生长优势。一个可能的路线发展的药物从天然化合物是修改这些物质通过添加一个或多个氟原子。在抗生素红霉素的情况下,例如,在氟原子有重要的优势。新红霉素生产通过这个过程可以更容易地访问由身体和更有效的针对病原微生物,对这种抗生素产生了耐药性。然而,合成化学的方法将氟插入天然物质非常复杂。由于化学和反应条件是必要的,这些方法往往“残忍,”马丁说Grininger,歌德大学有机化学和化学生物学教授。”这意味着,例如,我们非常有限的选择可以附加氟原子的位置,”他补充道。

German-U.S。科研小组由马丁Grininger教授和教授大卫·谢尔曼,密歇根大学的化学教授,现在已经成功地利用生物合成的抗生素的细菌。在这个过程中,氟原子合并作为一个小的一部分底物在生物合成大环内脂类抗菌素。“我们在自然生产过程中引入氟化单元,这种方法既有效又优雅,“强调Grininger,“这给了我们极大的灵活性,当定位天然物质中的氟,使我们能够影响其功效。”

为此项目领导人亚历山大Rittner博士和Mirko Joppe——无论是Grininger研究小组的成员在法兰克福——插入一个亚基酶脂肪酸合酶的细菌蛋白。所涉及的酶自然是老鼠体内的脂肪和脂肪酸的生物合成。脂肪酸合酶不是非常挑剔的处理的前兆,这是同样重要的制造抗生素的细菌,Rittner解释道。对于一个智能产品设计,团队成功地将小鼠酶的亚基集成到相应的抗生素生物合成的过程。“令人激动的是,红霉素,我们能够使与氟素化合的代表一个巨大的物质类,所谓多酮类化合物,”Rittner说。“多酮类化合物已知约有10000,其中许多被用作天然药物——例如,抗生素,immunosuppressives或抗癌药物。我们的新方法从而拥有一个巨大的潜在的化学优化这群自然物质——抗生素主要是为了克服抗生素耐药性。”To exploit this potential, Dr. Alexander Rittner founded the startup kez.biosolutions GmbH.

马丁Grininger教授一直在研究在特制的生物合成多酮类化合物的好几年。“我们的成功在氟化大环内酯物抗生素是我们努力实现突破,我现在很自豪”他说。“这也是一个成功未来的动力。我们已经测试的抗生素效果不同氟化红霉素化合物和额外的多酮类化合物氟化。我们打算把这项新技术应用到包括其他氟图案与大卫·谢尔曼教授和他的团队合作在美国密歇根大学”

寻找药物克服抗生素耐药性是一个长期的任务:根据使用的频率,所有抗生素抗性迟早自然原因。在此背景下Mirko Joppe博士也认为,他的工作对社会有着更广泛的影响。“抗生素的研究不是在经济上有利可图的由于各种原因。因此高校要填补这个空缺的任务通过开发新的抗生素与制药公司合作,”他解释说。“我们的技术可以快速地生成新的抗生素使用,现在为项目提供了理想的接触点与工业合作伙伴。”

上述多酮类化合物的研究工作得到了大众的基础(·利希滕贝格教授)的框架内,卢安克MegaSyn研究专项资助的黑森部科学和艺术,和美国国立卫生研究院

参考:Rittner, Joppe M,施密特JJ, et al .糖类合成多酮类化合物氟化。Nat化学。2022年。doi:10.1038 / s41557 - 022 - 00996 - z

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