肽,活跃大脑酶可能是一个潜在的治疗阿尔茨海默氏症

麻省理工学院的神经科学家已经找到一种方法来逆转阿尔茨海默氏症和其他症状的神经退化疾病通过干扰一种酶,这种酶通常活跃在老年痴呆症患者的大脑。

当研究人员用肽对小鼠进行了治疗,块活跃的酶称为CDK5,他们发现大幅减少大脑中神经细胞退化和DNA损伤。这些老鼠还显示改进的能力来执行任务,比如学习如何进行水迷宫。

“我们发现,这种肽的作用是显著的,“Li-Huei蔡说,麻省理工学院的主任Picower研究所学习和记忆和该研究的资深作者。“我们看到精彩的影响在减少神经退化和神经炎症反应方面,甚至拯救行为赤字。”

进一步的测试,研究人员希望肽可能最终被用作治疗老年痴呆症和其他形式的痴呆患者,CDK5 overactivation。肽不干扰CDK1,一个重要的酶,这种酶在结构上类似于CDK5,和其他类似的大小是肽药物在临床应用中使用。

Picower研究所研究员Ping-Chieh Pao的主要作者纸本周出现的美国国家科学院院刊》上。

针对CDK5

蔡一直在研究CDK5在老年痴呆症和其他神经退行性疾病的作用以来,在她的职业生涯的早期。作为一个博士后,她发现和克隆CDK5基因,编码一种被称为一个细胞周期蛋白依赖性激酶的酶。大多数其他的细胞周期蛋白依赖性激酶参与控制细胞分裂,但CDK5并非如此。相反,它扮演着重要的角色在中枢神经系统的发展,也有助于调节突触功能。

CDK5是激活一个较小的蛋白质相互作用,称为P35区域。P35区域结合CDK5时,酶的结构变化,允许它使磷酸化,添加一个磷酸盐分子——它的目标。然而,在老年痴呆症和其他神经退行性疾病,P35区域裂解成小的叫做P25的蛋白质,也可结合CDK5但比P35区域半衰期较长。

当绑定到P25 CDK5在细胞变得更活跃。P25还允许CDK5使磷酸化分子除了通常的目标,包括τ蛋白。过度磷酸化Tau蛋白的神经原纤维缠结形成阿尔茨海默氏症的一个特征。

在以往的研究中,蔡的实验室已经表明,转基因小鼠表达P25发展严重退化。在人类中,P25一直与一些疾病,不仅包括阿尔茨海默氏症还帕金森病和额颞叶痴呆。

制药公司试图目标P25与小分子药物,但这些药物会产生副作用,因为他们也会干扰其他细胞周期蛋白依赖性激酶,所以没有一个人在患者进行测试。

麻省理工学院的团队决定采取一种不同的方法针对P25,通过使用一个肽而不是小分子。他们设计他们的肽序列相同的一段CDK5称为T循环,这是一个结构绑定的CDK5 P25的关键。整个肽只有12个氨基酸长——比大多数现有稍长的多肽药物,这是5到10氨基酸长。

“从肽药物的观点,通常较小的更好,”蔡说。“我们的肽几乎是在理想的分子大小。”

戏剧性的效果

在神经元生长在实验室培养皿试验中,研究人员发现,与肽治疗导致CDK5适度减少活动。这些测试还表明,肽抑制不正常CDK5-P35复杂,也不影响其他细胞周期蛋白依赖性激酶。

当研究人员测试了肽的小鼠模型活跃CDK5阿尔茨海默病,他们看到无数的好处,包括减少DNA损伤、神经炎症,神经元的损失。这些影响在鼠标更明显比在培养细胞的试验研究。

肽治疗也产生了戏剧性的改善阿尔茨海默氏症的小鼠模型,不同的突变形式的τ蛋白导致神经原纤维缠结。治疗后,这些老鼠τ病态和神经元减少损失。随着大脑的这些影响,研究者也观察到的行为的改善。老鼠肽进行更好的处理任务,要求学习导航水迷宫,这依赖于空间记忆,比老鼠处理控制肽(肽的炒版本用于抑制CDK5-P25)。

在这些小鼠的研究中,研究人员将肽注射,发现它能够穿过血脑屏障,达到神经元的海马体和大脑的其他部分。

研究人员还分析了基因表达的变化,发生在老鼠神经元与肽治疗后。他们观察到的变化是增加在大约20个基因的表达,通常是由一个家族的基因激活的监管机构称为MEF2。蔡的实验室曾表明MEF2激活这些基因可以赋予弹性认知障碍患者的大脑中τ缠结,她推测,肽治疗可能有类似的效应。

“进一步发展这种肽抑制剂对铅治疗候选人,如果被证明是选择性为目标和相对自由的临床副作用,可能最终会导致神经退行性疾病的新疗法,从阿尔茨海默病额颞叶痴呆帕金森病,”斯图尔特•利普顿说,斯克里普斯研究神经科学教授,他并没有参与这项研究。

蔡现在计划做进一步的研究在其他疾病小鼠模型涉及P25-associated神经退化,如额颞叶痴呆,艾滋病病毒导致的痴呆,糖尿病导致认知障碍。

“很难准确地说,疾病将获得最大的好处,所以我认为需要更多的工作,”她说。

参考:Pao PC, Seo J,李,et al。Cdk5-derived肽抑制Cdk5 / p25活动,改善神经退行性表型。《科学。2023;120 (16):e2217864120。doi:10.1073 / pnas.2217864120

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