癫痫未知突变提供了新的线索

有时候,甚至在一个基因单核苷酸的改变可以导致严重的疾病。在一个年轻的男孩,癫痫,这种突变不仅影响蛋白质的功能问题,它还可以抑制一些密切相关的蛋白质的功能。这已被证明在一项研究中,研究人员发表在PNAS杂志,在瑞典和美国。这项研究揭示了某些形式的背后的分子生物学遗传癫痫。

在这项研究中,研究人员发现一个未知突变与癫痫儿童。他有一个非常微妙的变化——单核苷酸不同的基因KCNA2,产生离子通道蛋白。离子通道是蛋白质在细胞表面膜形成气孔。当通道打开,他们允许特定的流动带电离子进出细胞。这个触发器或终止电脉冲在细胞,如神经或肌肉细胞。因此,离子通道是很重要的,除此之外,大脑功能。

通常,之间有一个平衡大脑信号,增加细胞活性的抑制。在癫痫中,平衡是不安,神经细胞发送信号以难以控制的方式。离子通道突变的病人通常对神经信号阻尼效应。

“有趣的是,这种离子通道两种突变,增加功能和那些减少函数连接到癫痫。看来你需要适量的活动,否则开发癫痫发作的风险增加”,说安东尼奥Pantazis副教授的生物医学和临床科学和瓦伦堡林雪平大学分子医学中心。

使用不同的实验方法,研究小组发现,细胞可以产生突变通道蛋白,但是他们不能运输他们表面膜。突变通道细胞内停留,没有可测量的离子通道的活动。

我们的大多数基因的两个副本。病人有一个突变复制和一个正常的一个,所以人们所预料的,他有50%的功能性离子通道。但是当科学家们复制这个条件在实验室里,原来频道活动低至20%,相比正常。突变明显减少正常的功能蛋白质,:“显性负突变。要理解这是如何发生的,我们需要考虑这种离子通道包括四个相互关联的蛋白质。突变基因的研究表明,蛋白质可以与蛋白质由正常的复制,也让他们被困在细胞。

这里是故事的关键:有,事实上,几个离子通道基因相关KCNA2。蛋白质由这些不同的基因常常混合在一起形成离子通道。当科学家们混合蛋白突变体KCNA2与相关的基因KCNA4,他们发现KCNA4蛋白质也无法运输到细胞表面。

Pantazis解释说,当不同的通道蛋白互相结合形成混合离子通道,这有助于神经细胞信号的多样性和复杂性。这种多样性是很重要的过程,我们的大脑的功能,如思想、意识和想象的能力。然而这通道蛋白的结合能力也有一个缺点,当大脑变得容易单身,显性负突变,可以扰乱几种离子通道的功能,并导致神经系统疾病,如这个故事。

“离子通道研究突变的影响可以为我们提供重要线索疾病的机制和潜在的治疗策略”,米歇尔·尼尔森说,博士生Pantazis的研究小组,该研究的主要作者。

“由于这些突变可以产生意想不到的影响离子通道功能,研究它们也能导致新发现在分子水平上对我们的身体是如何工作的,”安东尼奥Pantazis说。

资助的研究一直是克努特和爱丽丝•瓦伦堡基金会通过瓦伦堡分子医学中心(WCMM)林雪平大学和瑞典研究理事会。

参考:尼尔森M, Lindstrom SH,尹浩然,金子。epilepsy-associated KV1.2 charge-transfer-center突变削弱KV1.2和KV1.4走私。PNAS。2022;119 (17):e2113675119。doi:10.1073 / pnas.2113675119

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