蛋白质遗传指令“幻灯片”到细胞基因治疗的新方法

约翰·霍普金斯医学研究人员说,他们已经成功地用于细胞的自然过程使蛋白质“幻灯片”遗传指令进入细胞,从这些细胞产生关键的蛋白质丢失。如果进一步的研究验证他们的概念验证结果,科学家们可能会有新的方法,针对特定细胞类型为各种不同的疾病,可以用基因疗法来治疗。这些障碍包括影响大脑的神经退行性疾病,包括阿尔茨海默病、形式的失明和某些癌症。

对于那些寻求开发治疗疾病在细胞缺乏一个特定的蛋白质,它是至关重要的精确目标导致疾病的细胞在每一个结构,如大脑、安全启动某些基因的蛋白质合成过程,说赛斯街”博士。教授索尔斯奈德神经科学和神经科学的细胞工程研究所的成员约翰·霍普金斯大学医学院的。疗法不精确目标病变细胞可以产生意想不到的影响在其他健康的细胞,他补充道。

两种方法目前用于运载蛋白质合成包进入细胞相差很大在动物模型和人类它们的有效性。“我们想开发一个基因表达传递工具,广泛用于临床前和临床模型,“街”说。

一个当前方法发送生化包涉及到所谓的“迷你推动者”,直接表达,某些延伸DNA或蛋白质合成过程。街”说,这种方法经常无法表达基因的细胞类型。

另一种方法,叫做serotype-mediated基因表达,包括交付工具,理解蛋白质柱表面的特定类型的细胞。然而,街”说,这种方法是无计划的具体目标的能力只有一种类型的细胞,和他们经常不能工作的人即使在动物模型成功的测试。

当前的概念验证研究,描述了10月1日自然通讯,根先前的研究约翰霍普金斯大学助理教授的病理变化乔纳森·凌博士,发表“地图”描绘各种细胞类型如何使用可变剪接的信使RNA, DNA的表哥,构建遗传模板,产生一组不断变化的蛋白质在细胞中。的变化取决于细胞的类型和位置。细胞通常使用可变剪接不同细胞类型的蛋白质。

凌的映射图的模式细胞内含子,信使RNA的附加部分,只留下信息的部分遗传物质,或外显子,实际上表达,或使蛋白质。

然而,内含子通常非常大——有时数以百万计的碱基对长,大到包在目前基因表达交付系统。凌发现约20%的可变剪接模式包含的基因内区DNA片段足够小,包到基因表达系统街想测试交付。

幸运的是,他们的目的,可变剪接模式在老鼠和人类的DNA相似,所以可能,适用于临床前研究和临床使用。

一起then-postdoctoral的阿列克谢Bygrave,塔夫茨大学的助理教授,街和凌包替代拼接信使RNA可以交付通过一个良性病毒进入细胞。他们被称为包雪橇,splicing-linked表达设计。

当幻灯片打包成一个细胞,它打开。因为雪橇系统不是自然整合到基因组中,该研究小组补充说遗传“促进者”火花从雪橇包装产品的生产蛋白质。

约翰·霍普金斯医学研究人员为laboratory-cultured雪橇系统兴奋性神经元和感光细胞能够产生蛋白质只在这些细胞类型的一半时间。当前minipromoter系统通常得到的蛋白质在正确的地方大约5%的时间。

该小组还雪橇包注入小鼠视网膜光感受器,缺乏功能PRPH2基因,导致视网膜色素变性,影响视网膜疾病。研究小组发现证据表明,雪橇包帮助生产PRPH2感光细胞的小鼠体内的蛋白质。

在人类眼黑色素瘤在实验室培养,科学家们发表了雪橇包成只有黑色素瘤细胞缺乏SF3B1基因。雪橇包发布RNA-producing蛋白黑素瘤细胞死亡。

街说雪橇系统的最佳潜在可能结合其他基因运载系统,和他的实验室正在调查方法使小型化内含子向雪橇系统适应大尺寸内含子。

街和凌已经申请专利,涉及雪橇技术。

参考:凌JP, Bygrave,圣地亚哥CP, et al .特异性基因表达调节使用splicing-dependent移码。Nat Commun。2022;13 (1):5773。doi:10.1038 / s41467 - 022 - 33523 - 2

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