在人类和小鼠细胞Sepsis-related细胞自杀了

来自凯斯西储大学医学院的研究人员发现了一种方法来阻止免疫细胞死亡与多种疾病有关,包括脓毒症、炎症性肠病(IBD)和关节炎。

研究结果,发表在科学免疫学识别化学,强有力地抑制炎性细胞死亡。细胞通常贯穿自己的膜在应对极端炎症引发自杀被称为pyroptosis类型的细胞。在人类细胞和动物模型,化学可以防止这些致命的漏洞形成细胞膜内。这是一个新的药理学方法阻止这种破坏过程。

“到目前为止,还没有药物直接抑制pyroptotic孔隙的形成机制,”德里克·阿伯特说,医学博士,博士Arline h和柯蒂斯·加文的凯斯西储医学院医学教授和案例综合癌症中心的成员,他的实验室进行工作。“我们知道necrosulfonamide抑制另一种类型的孔隙形成与pyroptosis有预感会工作,。我们在脓毒症模型,发现necrosulfonamide是有效的,可以有效的治疗炎症恶化的疾病。”

在新的研究中,老鼠接受化学necrosulfonamide存活的时间比未经处理的小鼠,在暴露于细菌的蛋白质引起炎症。结果表明,化学减轻极端,有害的炎症与细菌性败血症。Necrosulfonamide药理剂从未被研究过。

Pyroptosis在许多疾病是一个恶性循环的一部分。死亡细胞戳孔膜,他们泄漏分子招募更多的免疫细胞。突然涌入的新细胞也启动细胞死亡,和另一轮pyroptosis发生。慢性炎症可以结果,包括构成类型关节炎和炎症性肠病。雅培,病理学教授,医学科学家联合培训计划(MSTP)的凯斯西储医学院,和他的团队寻求一种方法来阻止pyroptosis同时保护其他必要的免疫细胞的功能。

研究人员测试了necrosulfonamide通过添加到人类细胞生长在他们的实验室。即使面对的炎症触发,如细菌,免疫细胞暴露在化学完好无损。他们没有泄漏染料或其他分子,仍然发出信号到其他细胞作为正常的一部分,健康的功能。

这项新研究也描述了细胞内necrosulfonamide是如何工作的。阿伯特的研究小组利用生化分析显示它直接连接gasdermin数字-模拟蛋白质,破坏细胞膜。pyroptosis期间,长链gasdermin D总细胞膜内,形成气孔。Necrosulfonamide身体阻碍了这一过程。与大型化学连接,gasdermin D无法聚合。

研究人员研究了不同gasdermin D necrosulfonamide高度变化确定准确的位置。他们发现它高度地区gasdermin D蛋白质相互连接。具体附件机制不同于化学抑制酶如何参与其他类型的细胞死亡。

“我们的研究结果表明gasdermin D抑制剂临床可能,”约瑟夫Rathkey说,这项研究的第一作者和学生的MSTP的凯斯西储医学院。“我们提供的证据原则可以抑制破坏性孔隙的形成,而且gasdermin D是一个可行的药物目标。”他说,“像necrosulfonamide高治疗潜力”的化学物质可以通知人类未来的研究。

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参考:

Rathkey, j·K。赵,J。刘,Z。陈,Y。杨,J。、Kondolf h . C。,。雅培,d . w . (2018)。的化学破坏pyroptotic成孔蛋白gasdermin D抑制炎症细胞死亡和败血症。科学免疫学,3(26)。doi: 10.1126 / sciimmunol.aat2738