单细胞框架可以提高汽车t细胞疗法

圣裘德儿童研究医院的科学家已经证明,抗癌的长期性能嵌合抗原受体(汽车)T细胞,在某些情况下,治疗前预测。这项研究提供了一个独特的细胞sequencing-based框架来衡量和提高汽车t细胞免疫治疗性能。

汽车T细胞通过利用病人的免疫系统识别和杀死癌细胞。免疫疗法已被证明有效的治疗儿童和成人白血病和淋巴瘤,但有时治疗失败或受阻。

使用先进技术在实验室里,圣裘德汽车T细胞的研究人员发现了一个小的子集,在汽车的总组T细胞准备治疗,产生最持久的抗癌活性,当注入到儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)。

方法论的框架创建的科学家作为一个模板来提高其他汽车t细胞疗法通过提供一个导航指南这些免疫疗法的复杂性。

说:“这是一个惊人的发现共同通讯作者保罗·托马斯博士,圣裘德免疫学。“看来,一个很小的比例,当然少数汽车+ T细胞pre-infusion产品,实际上是导致患者抗肿瘤反应。”

之前的研究中,研究人员认为大多数汽车T细胞中创建一个准备是相似的,与癌症的间隙代表那些准备细胞的平均活动活动。

“我们发现,在这种情况下,一小群细胞间隙的驱动力是癌症,”共同通讯作者杰里米·追逐克劳福德说,博士,圣裘德免疫学。“找到therapy-driving细胞的能力是重要的演示,因为未来的改进版本,这种方法可以用来识别和丰富注入细胞会帮助一个病人,而不是细胞没有。”

一个签名的潜在的成功

科学家发现一种独特的基因表达的“签名”pre-infusion汽车成为效应T细胞的T细胞,免疫细胞杀死癌细胞的类型。研究小组发现签名内的三个基因编码的蛋白表达在t细胞表面。表面蛋白的细胞进行一个特定的组合成为效应T细胞;另一辆车T细胞功能受损。

技术进行细胞表面标记的存在和可以用来丰富汽车t细胞准备只包括细胞注定要成为有效的癌症杀手。研究者澄清,细胞表面标记确定在本研究可能是这个组合的汽车所特有的T细胞,所有患者人群。但是方法研究者倡导作为理论水平的其他汽车t细胞疗法可以改善。

找到签名,研究者收集汽车T细胞在实验室之前他们给病人(pre-infusion)。后来调查人员收集病人的血液样本,研究几周和几个月。他们能够跟踪的命运注入汽车使用单细胞T细胞RNA序列。

“现在,”托马斯说,“几乎所有汽车产品在批量评估水平。我们表明,你需要看看单细胞水平来定义这些细胞的表型的关键效应器的耐心。”

条形码识别汽车t细胞的后代

研究者的新方法结合t细胞与单细胞基因表达序列“条形码”在儿童癌症患者。这使他们遵守t细胞谱系。每个原始t细胞系来自病人都有一个独特的蛋白质,称为t细胞受体(TCR)。车在一个病人,一个激活T细胞会分裂和增殖后遇到癌细胞。所以,每一个T细胞从一个病人一个相同的细胞是相同的原始T细胞系的后裔,这是修改注入之前在实验室。因此,细胞可以作为条形码为特定血统的汽车T细胞。

科学家测出了tcr pre-infusion细胞和治疗后患者样本。通过机器学习,研究者从单细胞测序基因转录本进行比较,看它们是否成为效应器细胞。从这个跟踪,调查人员发现,一小部分pre-infusion细胞,特别是那些pre-effector签名,成为效应器,在病人激增。

首次研究了可能由于跨部门合作在圣裘德旨在整合临床试验和基础免疫学研究,称为转化中心免疫学和免疫疗法(CeTI2)。科学家获得临床试验样本称为SJCAR19,研究者发起的第一个汽车t细胞疗法研究圣裘德,由研究的合著者艾米Talleur,医学博士,圣裘德的骨髓移植和细胞疗法。

“这项研究说明了一个巨大的团队的努力,汇集了从基础科学和临床调查,“说共同通讯作者Stephen Gottschalk以及医学博士,圣裘德骨髓移植和细胞治疗的椅子上,“它强调团队的优点的科学和单细胞技术的承诺结合大数据分析,开发有效的细胞免疫疗法对癌症。”

参考:威尔逊TL,金正日H,周CH, et al。常见的高效轨迹CD19-specific汽车T细胞识别内源性T细胞受体血统。癌症的发现。2022:candisc.1508.2021。doi:2159 - 8290. - 10.1158 / cd - 21 - 1508

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