新生儿,立即进入世界高度敏感的感染。提供的保护是抗体垂直转移的婴儿的母亲,通过胎盘在子宫内出生后,或通过母乳,直到宝宝的免疫系统发育。
了解母亲般地转移抗体保护新生儿已经成为基础研究集中在新生儿的研究。之前,一直认为的抗体只有目标病原体发生以外的细胞。然而,一些病原体由复制细胞生存,包括B群链球菌(GBS),大肠杆菌,单核细胞增多性李斯特氏菌与eb病毒(EBV)。
孕产妇是否垂直转移抗体可以防止internally-replicating病原体回答仍然是一个关键问题。现在,一项新的研究发表在自然揭示了该查询。
领导的一个研究小组约翰·埃里克森博士医学助理教授和分工的子宫,辛辛那提儿童医院医学中心,发现一个“微妙的变化”的糖结构附加抗体在怀孕期间使其抵御更多种类的病原体——包括那些复制细胞。
研究人员说,这些发现不仅可以为新型靶向治疗对孕妇和婴儿,但也可能影响领域的更广泛的免疫抗体疗法。
188金宝搏备用有幸采访埃里克森的了解研究,其主要结论和下一步的研究团队。
莫莉·坎贝尔(MC):你能讨论这个研究背后的基本原理,基于先前对抗体的理解/母体抗体吗?
约翰·埃里克森(我):它一直感激,母亲抗体传递给婴儿在子宫内,在胎盘和出生后,通过母乳。这提供了一个关键层免疫防御的新生婴儿,因为他们很容易受到感染。事实上,全球大约50%的5岁以下儿童死亡发生在新生儿的< 28天,大部分的这些~每年250万人的死亡是由细菌和病毒引起,导致败血症、肺炎和腹泻等疾病。
被限制的抗体是他们认为只有目标病原体时以外的细胞(即。细胞外)。但许多病原体导致这些严重的新生儿感染细胞内的生命周期(即。,他们更倾向于复制的细胞内),抗体无法轻易访问它们。因此,在该领域的关键问题在于母亲般地转移抗体可以防止细胞内感染的无数折磨新生儿。
我们利用单核细胞增多性李斯特氏菌拥有独家细胞内的生命周期,导致严重的孕妇和新生儿感染,孕产妇是否垂直转移抗体可以预防新生儿李斯特菌感染。我们发现着迷李斯特菌从怀孕的特殊抗体,但不是处女,老鼠提供强大的保护李斯特菌在新生儿感染。这告诉我们,抗体确实可以防止细胞内感染但只有明显的上下文中通过研究免疫学怀孕。以前曾试图研究抗体李斯特菌只关注成年动物,所以这些研究进入生殖的生理相关上下文启用这个有趣的发现,这对继续有重要意义的措施减少新生儿的全球死亡率高的惊人。
司仪:你的研究表明,妊娠糖与抗体的结构变化,使母亲为了保护自己的孩子。你能解释一下如何这种结构性变化达到呢?
我:发生的变化是非常微妙的。我们破译发生的分子开关通过消除的一个漫长的过程。我们首先排除与抗体通常会发生变化,如不同的同形像和他们的结合特异性。然后我们推断,你必须发生变化,意义产生抗体后,考虑到怀孕的老鼠能把已有的抗体这一新的防护形式。
最常见的修饰抗体包括附加糖,叫做糖基化。乍一看,整个糖模式从处女和怀孕的老鼠看上去相同的抗体。但我们被异常高数量的唾液酸,通常认为是抗体糖基化的最后一步。我们决定删除的唾液酸通常从怀孕的老鼠和保护性抗体发现的能力降低李斯特菌疾病是完全消失了。然后,我们使用一个“glycoengineering”的方法去除的唾液酸李斯特菌从处女鼠的抗体,然后添加唾液酸的标准版本,导致保护李斯特菌当转移到新生儿的老鼠。因此我们推断分子变异的唾液酸必须存在于原始状态,防止抗体能够抵御李斯特菌在新生儿感染。
微妙的变化最终被唾液酸的乙酰化抗体。怀孕期间,一种叫做SIAE调节的酶在小鼠和人类,和这种酶催化的唾液酸的乙酰化作用。乙酰化是一个非常小的改变:只有6个原子的增加!然而,这六个原子防止唾液酸的乙酰化版本被一个特定的唾液酸受体在新生儿B细胞——CD22——本质上是一个“关闭”开关在B细胞的某些子集,特别是一个子集,分泌大量的抑制性细胞因子il - 10。
从处女鼠抗体具有唾液酸的乙酰化版本无法绑定到CD22 B细胞,因此不能关掉这些il - 10 B细胞。il - 10继续抑制其他免疫细胞,大大提高了新生鼠的易感性李斯特菌感染。从怀孕的老鼠已经删除了乙酰化抗体从唾液酸,然后他们可以绑定到CD22关掉il - 10,大大减少新生儿的易感性李斯特菌感染。
主持人:你能讨论先进质谱技术(和其他方法),用于确定生化差异在处女鼠抗体,而怀孕的吗?
我:我们首先利用蛋白质称为“凝集素”结合的非常具体的碳水化合物,它用独特的方式添加到其他糖类。例如,我们利用凝集素从太平洋螃蟹物种,以及病毒主要感染猪,既已知结合唾液酸的乙酰化版本非常具体。这些凝集素证实了我们的怀疑李斯特菌从处女鼠抗体拥有更多的唾液酸的乙酰化版本。
然后我们伸出我们难以置信的合作者佐治亚大学复杂碳水化合物研究中心,因为他们的丰富的经验与先进的质谱技术。他们利用一种独特的方法,相关的一组已知的离子与唾液酸变异和确认李斯特菌乙酰化抗体从处女老鼠拥有大约十倍唾液酸相比,抗体从怀孕的老鼠。
主持人:你能请概述本研究中采用的主要方法?
我:我们利用的关键方法是探索免疫学通过怀孕的镜头,在母亲和婴儿的免疫系统独特的交织在一起。增强我们的检测能力非常微妙的,但非常重要的是,变化,有助于防止新生儿严重感染。
一旦我们发现,母亲可以将保护婴儿对一个特别讨厌的细菌被认为为了避免这种类型的保护,然后使用转基因小鼠免疫系统确认的哪一部分是负责任的。
这向我们透露,抗体可以执行一个新工作之前,研究人员认为是不可能的。时间、协作和先进的免疫和生化技术然后显示一个小分子变化是发生在的糖抗体。这些研究确实显示,母亲知道最好的,尽管它与生产最好的抗体来帮助保护他们的孩子。
司仪:这个研究发现“乙酰化”形式的唾液酸(一种糖连接到抗体)转移到怀孕的“脱去乙酰基形式”。唾液酸通常以乙酰化的形式吗?为什么会发生这种转变在怀孕吗?
我:的唾液酸乙酰化是组织之间的不同。一般来说,乙酰化通常少见,占总数的百分之几的唾液酸池。在我们的研究中,乙酰化作用并不知道发生在antibody-linked唾液酸,这其中一个引人注目的发现我们的纸。
如何李斯特菌感染产生抗体轴承乙酰化唾液酸将是未来研究的一个主题。我们认为孕妇移植酶负责去除乙酰化以提高抗体的保护能力将被转移到他们的孩子。这将是提高“生殖健康”的一种方式。
主持人:你说“改变的抗体自然发生在怀孕期间可以复制改变刺激免疫系统产生的抗体,和“微调”他们的效应”。请您能扩大如何实现的?
我:科学界和生物制药行业已经成为善于生产抗体的目的多种多样,但越来越多的用于治疗特定的条件,如癌症、自身免疫和感染。
然而,根据我们的数据,有难以置信的潜在能力的调节这些抗体的工作方式通过改变他们的糖基化的糖与抗体。我们的研究结果表明,即使是一个很小的改变,如终端唾液酸残基的乙酰化抗体,可以极大地影响他们的功能。
主持人:本研究进行了主要在动物模型。你能讨论如何你期望它会转化为人类吗?
我:你是正确的,大多数的工作是在动物身上做的,这允许我们具体操纵免疫系统和糖生物学来确定这迷人的新抗体的保护机制。
动物需要进一步探索这些独特的抗体产生的方式以及他们如何帮助保护婴儿。然而,我们确实显示在我们的论文关键酶调节的乙酰化抗体,SIAE,增加鼠标和怀孕期间人类免疫细胞。这把钥匙在人类怀孕老鼠找到链接我们的结果。这将是重要的人类也确认抗体具有这种独特的乙酰化版本的唾液酸,减少怀孕期间。
主持人:有什么你想要强调这个研究的局限性?
我:几十年来免疫学领域一直认为抗体发挥作用,保护细胞内病原体极其有限。早期的研究,做了这个决心利用李斯特菌显示转移的免疫血清,其中包含李斯特菌小鼠抗体,未能保护接受者,而转移的免疫细胞能够保护接受者。我们已经把它颠倒了通过观察生殖和发育背景,确实可以防止这种独有的细胞内感染的抗体。未来的工作将确定这种方法是否适用于其他细胞内感染,或者在其它情况下,它可能是有用的目标细胞内部的东西。
约翰·埃里克森博士,医学博士,是莫莉坎贝尔,高级科学作家188金宝搏备用技术网络。
