合成中和抗生素耐药细菌在老鼠身上

合成一种新的抗生素,在洛克菲勒大学和来自细菌基因产品的计算机模型,甚至似乎中和细菌耐药。复合,名叫cilagicin,适用在小鼠和雇佣了一个新颖的机制来攻击耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,c . diff,和其他几个致命的病原体一项研究发表在科学。

结果表明,新一代的抗生素可能源自计算模型。“这不仅仅是一个很酷的新分子,这是一个验证药物发现的新方法,”洛克菲勒的说肖恩·f·布雷迪。“这项研究的一个例子是计算生物学,基因测序,和合成化学携手解开的秘密细菌进化。”

作用于万古的细菌战争

细菌花了几十亿年进化独特的方式杀死对方,所以我们的也许不足为奇的是,许多最强大的抗生素是来自细菌本身。除了青霉素和其他一些名人来自真菌,大多数首次核武化的由细菌抵抗抗生素的细菌。

“万古的进化让细菌参与战争的独特的方式和杀死其他细菌没有他们的敌人发展阻力,”布雷迪说,Evnin教授和实验室主任基因编码的小分子。抗生素药物发现一旦很大程度上由科学家越来越多链霉菌属或芽孢杆菌在实验室和装瓶的秘密来治疗人类疾病。

但随着抗药性细菌的兴起,迫切需要新的活性化合物和我们可能会耗尽的细菌很容易被利用。不计其数的抗生素,很可能隐藏在顽固细菌的基因组复杂或不可能在实验室里研究。“许多抗生素来自细菌,但大多数细菌无法在实验室中生长,”布莱迪说。“其结果是我们可能错过最抗生素。”

另一种方法,倡导布雷迪实验室在过去的十五年,包括土壤中寻找抗菌基因和他们在更多lab-friendly细菌增长。但即使是这一战略有其局限性。大多数抗生素都源自基因序列锁定在所谓的生物合成基因簇,是基因功能作为一个单元为一系列蛋白质集体代码。但这些集群往往无法与当前的技术。

“细菌是复杂,只是因为我们可以一个基因序列并不意味着我们知道如何生成蛋白质的细菌会打开它,”布雷迪说。“有成千上万的无特征基因簇,我们只知道如何激活的一小部分。”

一个新的游泳池的抗生素

沮丧,他们无法解开许多细菌基因簇,布雷迪和同事转向算法。通过分离DNA序列中的遗传指令,现代算法可以预测抗生素等化合物的结构与这些序列将产生一种细菌。有机化学家可以把数据和综合预测结构在实验室里。

这可能并不总是一个完美的预测。“分子,我们最终得到的是可能的,但不一定,那些基因会产生在自然界中,”布雷迪说。“我们不担心如果它不是我们只需要合成分子足够近,它的作用类似于自然进化的化合物”。

博士后同事Zonggiang Wang和Bimal柯伊拉腊布雷迪实验室开始通过一个巨大的基因序列数据库寻找有前途的细菌基因预测参与杀死其他细菌和之前没有检查。“cil”基因簇,尚未探索在这种背景下,站在了离其他基因参与制定抗生素。研究人员适时美联储相关序列算法,提出了一些化合物,cil可能产生。一个化合物,贴切地称作cilagicin,变成了一个积极的抗生素。

Cilagicin可靠地杀死革兰氏阳性细菌在实验室,不伤害人体细胞,(一次化学优化用于动物)成功治疗细菌感染的老鼠。cilagicin特别感兴趣的是对一些耐药细菌和强有力的,即使与细菌生长特别抵制cilagicin,合成化合物占了上风。

布雷迪,王,柯伊拉腊和同事确定cilagicin通过绑定两个分子,C55-P C55-PP,两者都有助于维持细菌的细胞壁。现有的抗生素如杆菌肽结合这两个分子之一,但从来没有两个,和细菌往往抵制这种药物通过东拼西凑,获得细胞壁剩下的分子。研究小组怀疑cilagicin采取离线两分子的能力可能存在一个不可逾越的障碍,阻止阻力。

Cilagicin仍远人体试验。在后续研究中,布雷迪实验室将执行进一步优化化合物合成和测试它在动物模型对更多不同的病原体,以确定哪些疾病可能是最有效的治疗。

除了cilagicin的临床意义,然而,研究表明一个可伸缩的方法,研究人员可以用来发现和开发新的抗生素。“这项工作是一个典型的例子可以发现隐藏在一个基因簇,”布雷迪说。“我们认为,我们现在可以释放大量的小说天然化合物这一战略,我们希望提供一个令人兴奋的新候选药物的。”

参考:王Z,柯伊拉腊B,埃尔南德斯Y,齐默尔曼,布雷迪美国生物勘探和合成的双官能lipopeptide抗生素躲避阻力。科学。2022,376 (6596):991 - 996。doi:10.1126 / science.abn4213。

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