T细胞,“啃”帮助癌症肿瘤逃避免疫应答

免疫系统是装备不仅应对外部invaders-think病毒,细菌,而且parasites-but内部威胁,即癌症。然而,频繁,克服恶性肿瘤免疫系统的防御和逃避检测。

在一项新的研究中,研究人员领导的哔叽y Fuchs兽医学院的,发现了一个详细的机制,肿瘤可以裙子免疫系统和癌症治疗利用其权力,如转基因汽车T细胞。

他们的调查,发表在《华尔街日报》细胞代谢,揭示出tumor-derived因素刺激trogocytosis-a trogo过程源于希腊词,这意味着“咬”或“咀嚼。“T细胞与肿瘤细胞相互作用时,他们有时会“咬”的癌细胞膜。分子膜段包括抗原时,特定的癌症,T细胞可能会开始在自己的细胞表面抗原的表达,使其出现其他T细胞像癌症细胞。

Trogocytosis会影响病人的T细胞和修改成为汽车T细胞,一种方法中,病人的T细胞是专门针对癌细胞基因工程,生长在一个实验室,然后回到病人交付。

“Trogocytosis会导致三种不同的东西,三人都不利于一个人的肿瘤,”福克斯说,工作上的资深作者。“首先,肿瘤细胞没有得到死亡,失去了抗原,这可能意味着,即使另一个更好的T细胞,它不会认出它,让癌细胞肆意生长的机会之窗。第二个问题是,原因我们仍然不明白,一旦一个T细胞需要一块肿瘤细胞膜,它变得更活跃。第三个问题是很具有讽刺意味。因为现在,显示肿瘤抗原的T细胞,这种“羊在狼的衣服,”可能会成为受害者的杀兄弟,被另一个T细胞。“总的来说,结果是一个杀手T细胞的数量和活性下降和碰撞检测癌细胞逃脱的机会和成长。

“我们看到的是,只有少数细胞接受trogocytosis然后很快消失,因为他们死亡。所以我们研究消失的行为。很难做得很昂贵,而且很乏味但它似乎是非常重要的,”福克斯说。

兴趣的免疫细胞表面的受体如何指导抗癌免疫力,福克斯和他的同事们发现了各种各样的显示肿瘤可以操纵T细胞逃避针对性和死亡。

特别感兴趣的领域是所谓的tumor-derived因素,或蛋白质的混合物,脂质和其他材料,癌细胞分泌进入身体。在最近的研究中,宾夕法尼亚大学的研究人员发现,收集这些分泌物和暴露产生的解决T细胞阻碍了他们的抗癌细胞的能力的工作。

“暴露他们这tumor-conditioned媒体使他们少杀死癌细胞,trogocytose更多,和被杀,”福克斯说。

Trogocytosis以前认为与癌症的能力阻碍抗癌免疫力,但Penn-led团队确定了机制,表明T细胞暴露于tumor-derived因素水平的基因CH25H经历了显著的下降。这个基因是参与改变细胞的细胞膜脂质膜,可以抑制两个单词从融合trogocytosis发生必不可少的过程。当他们添加回CH25H产生的代谢物,他们可能会阻止trogocytosis。

“这是一个“啊哈”的时刻,”福克斯说。

进一步描述的途径帮助团队确定另一个球员,基因ATF3,反对CH25H的活动。消除AFT3阻止trogocytosis发生和恢复T细胞杀死肿瘤细胞的能力。

不仅新见解建议新靶点的抗癌疗法,但是他们可能对汽车T治疗有直接意义。因为trogocytosis可能损害的有效性设计T细胞在T汽车,研究人员推测,阻止这T可以改善汽车的性能。“我们认为,我们为什么不用巧妙地称为“装甲车”方法,和co-express CH25H在车里T,”福克斯说。“这是比旧汽车T细胞更有效。”

事实上,提供汽车T细胞装饰着CH25H改善小鼠的生存与癌症相比未武装的汽车T细胞。

虽然只有一小部分T细胞参与trogocytosis Fuchs说,它可能是一个被低估了的过程时,癌症免疫和其他流程,例如那些与自身免疫有关。对未来的工作,他和他的同事打算探索的角色在trogocytosis ATF3 CH25H和其他分子。他希望其他研究人员将对这些行工作,使研究结果更接近临床应用。

“我能看见这进入汽车使用T快速治疗,”福克斯说。“这是准备玩。”

参考:陈陆Z, McBrearty N, J, et al . ATF3 CH25H调节效应trogocytosis和内源性抗肿瘤活动,免疫治疗细胞毒性T淋巴细胞。细胞金属底座。2022;34 (9):1342 - 1358. - e7。doi:10.1016 / j.cmet.2022.08.007

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