宾夕法尼亚大学研究人员的一项新研究发现，人类衍生的脑类器官可以整合到大鼠脑的视觉皮层中。三个月后，类器官对视觉刺激表现出电反应。这项研究发表在细胞干细胞．
类器官在现代医学中的应用
作为监管机构，如美国食品和药物管理局(FDA)寻求逐步淘汰动物试验在美国，类器官——三维(3D)细胞培养系统，有时被称为“迷你器官”——为临床前研究提供了一种有吸引力的替代模型。现在，研究表明，它们也可以支持损伤后修复大脑的努力。
什么是类器官?它们是如何产生的?
术语“类器官”包括3D细胞培养系统，可以来源于干细胞、肿瘤、组织外植体、干细胞或其他祖细胞。类器官在特定的、可控的条件下“自我组织”，类似于一个盘子中器官或其他身体结构的解剖学、生理学和复杂性。
模拟胚胎、肿瘤、各种不同组织类型和器官的类器官已经产生——包括大脑。脑类器官创建使用人类多能干细胞(hPSCs)，这些干细胞通常被植入人工支架并培养。在培养过程中，将特定的生长因子和其他分子添加到基质中，引导hPSCs形成特定的大脑区域或神经元细胞类型。成熟的脑类器官被认为是“优秀的模范”用于研究神经元发育和神经疾病。
2022年，科学家们由Sergiu Pasca教授斯坦福大学移植人类大脑的类器官变成了老鼠的大脑。虽然这个概念并不新颖，但这项研究是研究人员在如何努力最大限度地整合类器官方面进行了创新。它们在出生后3 - 7天被移植到幼鼠的体感觉皮层。在大鼠生命的这个阶段，来自大脑其他区域的轴突投射还没有完成对体感皮层的创新。2个月后，72只接受移植的大鼠中81%的类器官整合，甚至对刺激大鼠的胡须也有反应。
“帕斯卡团队的工作非常出色，”陈汉乔博士宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)神经外科助理教授兼内科医生说。“他们将类器官注射到非常年轻的大鼠的大脑中，这些小鼠除了被插入来输送类器官的针之外没有受伤。因此，这是神经发育的一个很好的模型。”
除了作为实验室模型使用外，脑类器官还具有通过植入自体或患者匹配的神经组织来修复损伤后大脑的潜力。陈是a的主要作者新的研究用脑类器官建立神经修复模型。他们想探索人类衍生的脑类器官是否能融入大鼠大脑的受伤区域，存活下来并对刺激做出反应。
将人体器官移植到受伤的大鼠脑中
Chen和同事从hPSCs中生成前脑皮质类器官，培养80天后移植到46只损伤腔的成年大鼠的视觉皮层。研究人员承认，这种培养周期比以前的大多数研究都要长:“我们选择第80天的类器官，主要是因为在这个年龄段，细胞类型更多样化，结构更类似于正常大脑。此外，较老的类器官在移植后不太可能过度生长，这在以前的一些研究中已经在较年轻的类器官中显示出来，”Chen解释说。
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免费订阅将类器官植入视觉皮层的决定归因于大脑的这一区域对视觉刺激所表现出的许多反应。Chen说:“这些层次的反应使我们能够询问类器官与宿主大脑融合的程度。”“此外，目前从干细胞中产生神经元和脑类器官的方案偏向于视觉皮层。将视觉皮质类器官移植到视觉皮质是有意义的。”
“我们专注于有损伤腔的成年动物。成人的大脑被认为可塑性更弱，恢复潜力更小，但我们的研究表明，类器官移植仍然可以与宿主大脑融合，并采用复杂的视觉皮层功能，”陈说。
评估集成和连通性
在移植后1、2和3个月，分别在8只、30只和8只大鼠中进行移植生存评估。3个月后，类器官移植的总存活率为82.1%。在这个时间点进行的组织学和其他形态学分析显示，类器官已经变得血管化，在大小和数量上都有所增加。
神经科学采用跨突触追踪方法来研究神经元传入和传出连接的组织，即那些投射的连接对中心点(如中枢神经)和投射点走了(例如，到外围)。这些方法使科学家能够分析宿主和移植神经元之间的连通性快而且在细节上比以前更加复杂。
Chen和同事们使用荧光标记的病毒来评估类器官和宿主大鼠自身脑细胞之间的突触连接，揭示了广泛的传出和传入连接。陈说:“通过将一种病毒示踪剂注入动物的眼睛，我们能够追踪视网膜下游的神经元连接。”“示踪剂一直到类器官。”
陈说:“我们没想到这么早就能看到这种程度的功能整合。”“还有其他关于单个细胞移植的研究表明，即使在将人类神经元移植到啮齿动物体内9到10个月后，它们仍然没有完全成熟。”
移植的人体类器官对大鼠脑中的视觉刺激有反应
接下来,使用在活的有机体内Chen和同事评估了细胞外记录的水平电活动在将10只移植的大鼠暴露在闪烁的灯光和交替的黑白条下时，对它们的类器官移植内的神经元进行了扫描。“大约20%的类器官神经元对视觉刺激有反应，而大鼠视觉皮层中约75%的神经元对视觉刺激有反应。我们没有量化对光线方向做出反应的类器官神经元的数量，因为这是一个连续的-而不是二元的-变量，”Chen描述道。
研究人员的目标是让移植的神经元尽可能接近正常脑细胞的功能。“因此，对光线有反应的神经元比理想情况要少。了解如何提高响应率/整合是我们未来的主要目标之一。”Chen补充道。
研究小组认为他们的原理验证研究是“坚实的第一步”，但他们也承认它有一些局限性。他们在3个月后评估移植结果。其他研究表明，来自干细胞的人类神经元的成熟大约需要12个月或更长时间。陈说:“我们有兴趣在未来做更长的时间点。”
“第二点是，虽然我们制造的吸入腔是一种脑损伤，但它并不是创伤性脑损伤和中风等疾病的良好模型。我们希望在未来将我们的移植研究转移到这些类型的模型中，”他补充道。
为了推进他们目前的工作，该团队正在寻求将类器官移植到皮层的其他区域。他们还对识别调节整合的因素感兴趣，这样这个过程就可以被控制，甚至可能被调节。
188金宝搏备用他问道，神经组织(如类器官)在未来用于修复脑损伤的可能性有多大。“大脑的许多部分都是高度结构化的重复单位。大脑皮层是这样的。它有被称为“柱”的功能单元，被认为是皮层中处理的基本单元，”Chen说，他总结道，“未来修复皮层可能采取在受伤的大脑中插入额外的‘工程皮层柱’的形式，以提高其计算能力。”
陈汉乔博士接受了科技网络高级科学作家莫莉·坎贝尔的采访。188金宝搏备用
参考:张震，张志强，张志强，等。人前脑类器官与损伤成年大鼠视觉系统的结构和功能整合。细胞干细胞．2023.doi:10.1016 / j.stem.2023.01.004．
