伟哥——蓝色小药丸可以重塑骨髓移植

今天在《华尔街日报》发表的一项研究干细胞的报道表明两种临床批准药物的组合-伟哥和Plerixafor有效和迅速动员造血干细胞从骨髓进入血液的小鼠模型。¹

造血干细胞移植

每年有超过25000的造血干细胞移植(HSCTs)执行治疗治疗条件如淋巴瘤、白血病、人、骨髓增生异常和骨髓增生综合征。²肝星状细胞具有自我更新能力和分化成成熟的血血统。他们移植治疗上述症状包括用健康细胞取代正常的造血干细胞。

肝星状细胞存在于骨髓,收集他们移植传统钻探到髋骨和使用针直接提取细胞。在现代医学,现在更普遍获得细胞从全血,使用药物诱导干细胞从骨髓进入血液中。

目前的方案用来鼓励干细胞动员药理代理人粒细胞集落刺激因子的持续多日的注射,或g - csf之前,干细胞收集。虽然这种方法已被证明有效的在大多数情况下,它是有限的副作用,如疲劳、骨骼疼痛和恶心,是昂贵的。某些亚种群的患者也不能容忍这种药物疗法,例如个人经历化疗,老年人虚弱患者或患有镰状细胞病。不幸的是,这意味着骨髓移植并不是一个可行的选择。

第二个药理剂,Plerixafor(AMD3100),也用于动员肝星状细胞。然而,作为一个代理,它的效果是有限的,通常是作为一个打捞代理时,g - csf方案失败。

科学家因此指导研究努力改善肝星状细胞的收获协议。教授卡米拉Forsberg干细胞生物学家的加州大学圣克鲁斯说:“更好的收获协议将显著提高成功率目前迹象和开放治疗造血细胞疗法的疾病更加广泛。”

让我们来谈谈伟哥

伟哥(枸橼酸西地那非)是一个批准的药物美国食品和药物管理局(FDA)勃起功能障碍。血管舒张,伟哥最初是开发治疗患有高血压、心脏病、血管疾病有关。施加其影响通过抑制酶5型磷酸二酯酶(PDE5),阻断环磷鸟苷的降解在血管平滑肌细胞,引起血管舒张(简而言之,它扩大你的血管)。

Forsberg实验室发表的一项新研究中干细胞的报道,研究人员探索伟哥是否可能是一个可行的选择HSCT帮助克服干细胞迁移的问题。

这项工作是基于先前的实验团队,他们表明,增加血管通透性鼓励HSC动员骨髓和血液中。^3、4

应用伟哥和Plerixafor

首先,科学家们测试了伟哥对HSC动员使用小鼠模型的影响。他们口头管理单一剂量的伟哥3毫克/公斤。2小时后,分析血液灌注总没有显示检测肝星状细胞的增加。高剂量的伟哥(10毫克/公斤)管理连续三天仍未能调动大量的肝星状细胞。作者因此强调个人服用这种药物,他们不必担心无意中动员他们的肝星状细胞。

Forsberg和同事管理单剂量皮下Plerixafor小鼠模型。这导致了“温和,但重现”HSC动员。

然后他们决定测试伟哥的效果结合Plerixafor。他们发现,只有一个单一的口服剂量的伟哥显著提高肝星状细胞的Plerixafor-induced动员2小时协议。这相比增加7.5倍的大小控制和瞬态;HSC回到基线水平四个小时后处理。科学家发现,三天的口腔伟哥,在加上一个注入Plerixafor,然而更有效——导致控制老鼠的肝星状细胞相比增加8.4倍。

联合治疗产生可行的干细胞

为了研究肝星状细胞产生的属性组合疗法,Forsberg和他的同事们收获肝星状细胞从血液或骨髓的老鼠接受Plerixafor单独或结合伟哥。他们将这些细胞移植到受体小鼠,发现Plerixafor和伟哥导致的长期移植功能,多功能造血干细胞自我更新。因此,该研究的结果表明,这种方法可能是一个合适的选择HSCT患者。

“鉴于这两种药物被FDA批准,他们在人类志愿者可以相对迅速地测试,“Forsberg说,干细胞生物学家加州大学圣克鲁斯。如果在人类临床研究证明安全有效,“临床医生可以考虑这些发现患者在选择治疗策略和志愿捐献者的造血细胞移植疗法”。

作者指出,虽然这种联合治疗可能不是完全取代g - csf,它可能是一个更合适的选择的人不能容忍g - csf疗法。

下一个步骤吗?促进这些结果的运动从实验室到诊所。Forsberg说:“在我们的实验室,我们也继续追求的分子和细胞机制影响造血干细胞贩运和这些变化随着年龄的增长和疾病,专注于血管的完整性。”She concludes, "One important goal is to overcome variability in hematopoietic stem cell mobilization among different people with different disease profiles and treatment histories."

引用:

1。 Hatzimichael和Tuthill(2010)造血干细胞移植。干细胞和克隆:进展和应用程序。DOI: 10.2147 / SCCAA.S6815。

2。 Smith-Berdan et al。(2019)伟哥可以高效,单日造血干细胞动员。干细胞的报道。DOI:http://dx.doi.org/10.1016/j.stemcr.2019.09.004。

3所示。 Smith-Berdan et al。(2011)与趋化因子受体CXCR4 ROBO4配合指定骨髓造血干细胞定位细分市场。细胞的干细胞。DOI:https://doi.org/10.1016/j.stem.2010.11.030。


4所示。Smith-Berdan et al。(2015) ROBO4-mediated血管完整性调节造血干细胞贩卖的方向性。干细胞的报道。DOI:https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2014.12.013