VISTA检查点潜在胰腺癌免疫治疗的目标

研究人员已经发现了一个新的潜在免疫治疗在胰腺癌的目标,目前臭名昭著的抵抗治疗免疫检查点封锁药物有效打击各种其他癌症。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究小组发现过度免疫检查点VISTA的免疫细胞,特别是巨噬细胞,渗入胰腺肿瘤。星期五他们的论文将发表在美国国家科学院院刊》上。

“VISTA在胰腺癌是一个潜在的治疗目标,还有几块VISTA抗体在临床开发,”文章的第二作者Padmanee Sharma说,医学博士博士,泌尿生殖医学肿瘤学和免疫学教授。“附加研究还需要做,看看我们可以想出其他的目标这些VISTA-positive细胞。”

目前免疫抑制剂检查站发动免疫攻击癌症通过阻断PD-1和CTLA-4抑制T细胞对胰腺癌无效,最致命的癌症之一。胰腺癌患者的五年存活率为7%或更少。

Sharma领导的团队,和2018年诺贝尔奖得主吉姆•埃里森博士,教授、免疫学、着手阐明免疫细胞的渗透和表达immunity-inhibiting检查站,在胰腺癌中通过比较这些黑色素瘤肿瘤,癌症是最容易受到免疫检查点封锁。

他们首先分析九免疫抑制基因的表达在23个治疗,手术切除胰腺癌肿瘤,发现结果将患者分成两组,11抑制基因的高表达和12低表达。

那些低表达的免疫抑制剂有37个月的中位生存与高表达组20个月,表明潜在的免疫对整体存活率的影响。

架构:肿瘤基质和恶性细胞

胰腺癌肿瘤包括基质密度高,对没有恶意的支持细胞,黑色素瘤在另一端的频谱以最小的基质。这些差异是在团队的分析。胰腺肿瘤基质恶性细胞组成的30%和70%,而比例翻在黑色素瘤肿瘤。

除了大大不同比例的基质细胞,肿瘤类型的架构也发散,Sharma笔记。“在黑色素瘤,你有一个大面积的恶性肿瘤细胞被一层薄薄的基质包围。与胰腺癌,更像癌细胞,癌细胞,间质基质——混合。”

分析29治疗胰腺癌肿瘤和44治疗黑色素瘤发现重渗透攻击免疫T细胞黑色素瘤以及更高水平的细胞表达抑制检查点分子PD-1及其激活配体PD-L1成功目标的抑制剂治疗黑色素瘤。然而,胰腺肿瘤有更高的VISTA的表情。

大约三分之一的胰腺肿瘤T细胞渗透约等于发现黑色素瘤,但T细胞主要集中在基质的肿瘤,而不是恶性肿瘤细胞,当他们均匀分布在黑色素瘤肿瘤细胞与基质之间。

研究人员,是有意义的。“在胰腺癌,你有更多比恶性间质细胞肿瘤。这是为什么呢?我认为这是肿瘤的增长,”Sharma说。

艾莉森指出,基质细胞可能是T细胞的癌症细胞。

VISTA和巨噬细胞

VISTA主要是巨噬细胞表达——“大食”免疫细胞吞噬和消化微生物,细胞碎片,和肿瘤细胞作为免疫反应的一部分。VISTA取消激活T细胞。

虽然研究人员发现大致相等的密度CD68-positive巨噬细胞在两种肿瘤类型,在胰腺癌他们再次集中在基质。巨噬细胞在胰腺肿瘤更高VISTA的表情。

一个单独的比较三种类型的胰腺肿瘤,未经处理的主要治疗转移性和原发肿瘤手术前进行预处理,发现低渗透的T细胞在转移性肿瘤和未经处理的高浓度的VISTA小学和转移性肿瘤。

七胰腺癌标本分析发现CD68-positive巨噬细胞不同的单独PD-L1和VISTA途径抑制免疫反应。实验与T细胞从肿瘤转移性胰腺癌患者的三个显示,一个活跃的VISTA途径减少活跃的T细胞反应程度大于PD-L1抑制肿瘤。这表明治疗PD-1 / PD-L1抑制仍然可能失败,因为一个未经处理的VISTA通路抑制免疫反应。

载人登月计划的合作

未来的研究将包括探索联合治疗策略来增加T细胞浸润,可能使用anti-CTLA-4检查点抑制,加上VISTA抗体针对巨噬细胞,Sharma说。

艾莉森和Sharma MD安德森的免疫治疗平台,彻底描述肿瘤免疫反应和治疗通过免疫监测肿瘤样本之前,期间和之后的治疗。平台团队与MD安德森的胰腺癌登月™和黑色素瘤登月™,机构的载人登月计划™的一部分,共同努力加快发展科学发现到临床进步挽救病人的生命。

这项研究是由免疫治疗平台,胰腺癌登月,国家癌症研究所的资助(RO1 CA1633793)和帕克癌症研究所免疫疗法(PICI)。艾莉森,沙玛,沃戈和绮是PICI的成员。

这篇文章被转载材料所提供的德克萨斯大学MD安德森癌症中心。注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。

参考:

Blando, J。沙玛,。,Higa, m·G。赵,H。旺斯附近的,L。Yadav, S。,。沙玛,p (2019)。比较免疫浸润在黑色素瘤和胰腺癌凸显VISTA作为胰腺癌的潜在目标。美国国家科学院院刊》上,201811067。doi: 10.1073 / pnas.1811067116