想象有助于提高抗生素的问题
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教授威廉·亨特,在邓迪大学的生命科学,协调欧盟Aeropath项目,旨在促进早期药物发现与铜绿假单胞菌(绿脓杆菌),一种常见的细菌,会导致严重的疾病在动物和人类。
这种细菌是特别麻烦的,因为对很多常见的抗生素产生了耐药性,烧伤的受害者是一个重要的病原体,例如由于免疫力差的病人化疗或其他条件,以及囊性纤维化的病人。
合作从牛津大学结构生物学部门的同事,和牛津蛋白质生产设施(OPPF)使用最先进的设施在牛津郡的钻石光源同步加速器,团队可以确定准确的青霉素结合蛋白的化学结构PBP3铜绿假单胞菌。
这项研究是通过使用一个机器称为同步。这房子一个大型环形真空管类似大小的汉普顿公园球场,电子的加速以接近光速的速度和操作通过特殊磁铁给了非常强烈的x射线。这些x射线被用来探测微小PBP3晶体通过衍射方法,使研究人员能够确定蛋白质的三维结构。
这项研究已经发表在最新版的《分子生物学》杂志上。现在邓迪/牛津队建立了精确的化学结构的蛋白质,这些和其他机构的研究人员将能够试着开发新的抑制剂和疗法。
使用钻石同步团队能够有效地确定PBP3青霉素结合蛋白的三维结构,这可能在抗生素的未来发展产生重大影响,根据亨特教授。
“有这个准确的3 d画面酶和知道这些分子称为抑制剂结合是至关重要的,”他说。“这给我们一个清晰的理解的分子相互作用参与抑制这种药物的目标。如果我们没有这些信息我们会寻求其他不准确描述交互的方法。
“在这种情况下,你基本上盲目工作。你需要做更多的实验来得到理解我们已经能够得到这样的晶体结构。
“我们工作的目的是帮助促进理解潜在的新疗法的发展目标对革兰氏阴性感染,这是一个真正的问题,因为增加的耐药性和在某些情况下,这些都是很难杀死的野兽。
“绿脓假单胞菌是我们特别感兴趣,因为这引发了很多的问题,人的免疫系统被破坏或者由于移植手术,化疗,艾滋病毒/艾滋病的人,从烧伤中恢复的人,也与肺囊性纤维化的年轻人难以应对危险的革兰氏阴性细菌。
“因为这些生物是如此艰难,我们需要新的想法药物和方法就是找到新的目标或利用旧目标和推出新的化合物,将旧的目标。
“我们与许多同事看看这些目标。为了确保我们铸造净尽可能宽在牛津我建立一个与这个群体的合作让他们承担额外的目标,使用优秀的钻石同步加速器设施,他们很棒,也很好地得到PBP3青霉素结合蛋白的结构。
“多年来,这一直是一个关键的治疗目标但生物体可以改变,发生变异,耐药性和发展。
“现在我们有了这个3 d图片,我们知道所有的原子,我们知道这个分子是如何工作的,和挑战是使用这些信息来想出新的小分子,阻止PBP3工作。这是一个医学问题值得解决方案,我们正在考虑几种可能的路径修改现有药物补充抗生素的阿森纳。”
该团队使用钻石光源的蛋白质结晶学设施来解决三个结构:蛋白质在原生形式;和蛋白质与两个重要的抗生素、羧苄青霉素和头孢他啶。
晶体结构的一个共同特征观察是活跃的站点的灵活性。这个属性在细菌中扮演着重要角色的能力开发一个抗药性;变异蛋白质的抗性机制。绑定的药物发生弯曲的蛋白质抑制剂。构象变化引入的抑制剂活性部位中开辟了一个小口袋。
从他们的3 d结构机制,该集团能够描述这些口袋,针对新型抑制剂,限制了活性部位“呼吸”即限制蛋白质的灵活性。这个新的抑制剂可以用于与现有抗生素对抗耐药性。
总的来说,小组的调查结果将允许讨论不同的方法抑制是和可能导致对抗铜绿假单胞菌的新方法及相关细菌导致呼吸道疾病和皮肤感染、肠道和性传播疾病。
邓迪团队是由欧洲委员会资助,而医学研究理事会(MRC)为牛津大学的研究人员的工作提供资金。
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