为什么疟疾这样一个强大的对手?

恶性疟原虫的寄生虫导致人类疟疾的最致命形式,是主人的逃避者,避开了所有尝试一个有效和持久的疫苗。现在,使用一个复杂的方法描述抗体如何应对所有的寄生虫的大约5400个蛋白质,研究员陈扎克伯格Biohub-San弗朗西斯科(CZ Biohub SF)和加州大学旧金山分校已经创建了第一个高分辨率的地图人类恶性疟原虫免疫反应,提供洞察这个寄生虫这样一个持久的病原体。

在发表在3月10日eLife的一项研究中,研究人员使用一个复杂的方法来弥补恶性疟原虫的蛋白质分解成碎片被我们的免疫系统,并将它们完全暴露于血液从198年乌干达成人和儿童。结果表明,许多恶性疟原虫抗体结合区域不生成一个长寿的抗体反应,一个明显的“转移策略”,迫使免疫系统产生寿命比女人短的反应。

“疟疾是一种专业时免疫逃避,“CZ Biohub科幻总统乔·DeRisi说,这项研究的文章的第二作者。“但是而不是使用隐形,我们的新发现表明,疟疾寄生虫是烟花表演高高扬起,让免疫系统,让它追逐的目标,最终不是有利于发展长期的保护。”

一个复杂的敌人

至于为什么一个持久的疟疾疫苗如此困难,专家指出,这种寄生虫的生命周期的复杂性。恶性疟原虫的变化深刻地穿过人体,首先滑翔在血液中像一个单细胞虫,然后乘以在爆炸前的肝细胞进入循环系统,不断吞噬红细胞的内容作为燃料。寄生虫基因也是复杂的,数以百计的蛋白质被认为是致力于免疫逃避。寄生虫还功能的蛋白质大量简单重复序列,几十年来一直困扰着科学家们。

面对这样一个复杂的敌人,也许并不奇怪,我们的自然免疫反应和努力创建一个疫苗不足。一生只与许多重复曝光在人们在地区疟疾传播阻止致病感染了寄生虫——,有时甚至是不够的。长时间发展免疫离开孩子们特别风险。更重要的是,来之不易的免疫力减弱很快,离开高传播地区的人可能会失去他们的保护和生病时返回。

这些挑战开发天然免疫转移到疫苗的努力。疫苗被称为RTS, S,第一个被批准用于疟疾,需要一系列的四枪,仍只有30%对严重疾病有效,以及它带来的保护仅仅几个月后减少。

“有很多我们不知道如何免疫疟疾发展,”布莱恩说温室,加州大学旧金山分校的医学教授和文章的第二篇新论文的作者。“在很大程度上由于缺乏工具,全面描述免疫系统的反应。不过,我们这里开发的新方法将帮助填补这一空白。”

映射的免疫反应

为了更好地理解为什么很难开发疟疾免疫,Biohub科幻和加州大学旧金山分校的研究人员利用一个强大的技术称为PhIP-Seq,允许他们在实验室分析人们的免疫系统如何暴露在恶性疟原虫反应。大约5400的方法把所有涉及蛋白质的恶性疟原虫的寄生虫,寄生虫的“蛋白质组学”——和切成成千上万块,逼近我们的免疫系统作用于规模当寻找病原体的目标。研究人员然后改造病毒来显示每一个小块——就像反对军队的士兵挥舞着国旗在实验室的培养皿中,然后将它们混合的血液研究参与者。

“我们所做的是创建一个图书馆的所有组件的所有蛋白质疟疾可能给我们的免疫系统,”DeRisi说,加州大学旧金山分校的生物化学和生物物理学教授。“我们可以清楚地看到我们的免疫系统所看到的并试图找出如何回应。”

现在研究人员可以分析哪些寄生虫引发的人类血液中抗体来抵御疾病。如果免疫系统遇到了一块之前和产生抗体,抗体就应该显示PhIP-seq反应这些块平台。正如所料,样品收集从对照组的美国成年人,谁,在大多数情况下,可能没有接触过疟疾,显示很少反应蛋白质的块的寄生虫。但是当团队看着血液捐献的乌干达人,他们观察到的有趣的模式。

乌干达人的血中抗体疟原虫的许多组件,但最常见的蛋白质被称为“块重复元素。“重复元素的一种蛋白质的氨基酸序列,使其重复一遍又一遍,被认为在蛋白质功能的根本无的放矢。奇怪的是,响应重复元素严重依赖风险。乌干达儿童生活在疟疾风险极高,平均一年49次通过从受感染的蚊子叮咬——显示大约两倍的反应这些重复元素比孩子住在地区温和的接触——五感染每年咬。但是反应有些重复元素随着时间减弱超过反应non-repeated地区。鲜明的差异表明,虽然这些重复元素主导抗体免疫反应疟疾,这种反应是短暂的,可以更快地响应non-repeated地区消失。

“那些重复往往是不太好目标时创建一个长期的国防,“Madhura Raghavan说,生物化学和生物物理学在加州大学旧金山分校的博士后学者,这项新研究的主要作者。“免疫资源是有限的,在疟疾的情况下我们的身体似乎犯了一个重大误判他们的目标创造自然免疫力。”

DeRisi表示同意,并补充道,“我们的免疫系统跳进行动来处理这些诱饵。这样一个分心,身体错过机会开发一个防御,下一次会有帮助。”

这些发现可能证明疫苗研发的重要一课,通常依赖于模仿人体自身的免疫防御,不必评估其有效性。事实上,RTS, S疫苗使用恶性疟原虫重复元素作为其目标——一个可能的解释为其耐用性较低。

带着新图书馆的恶性疟原虫蛋白质组,Biohub疟疾研究人员计划继续测试免疫反应在乌干达,一看这些反应随时间变化和不同的暴露水平。额外的数据,他们预计,最终将引导他们特定组件的寄生虫蛋白质可以通过疫苗接种引发更有效的免疫反应的关键。

“不幸的是,疟疾是一个正常的日常生活的一部分对许多人来说和免疫是唯一让他们不断地生病或死亡,“温室说。“这是至关重要的我们继续工作更好地理解免疫力,如果我们想要有机会在发展中一个有效的救命的疫苗。”

参考:Raghavan M, Kalantar KL, Duarte E, et al . repeat-containing抗原抗体在恶性疟原虫exposure-dependent和短暂的儿童在自然疟疾感染。Krzych U, Soldati-Favre D, eds。eLife。2023;12:e81401。doi:10.7554 / eLife.81401

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