发现小说谷氨酰胺拮抗剂高活性化合物:一个故事从板凳上2的床边

6-diazo-5-oxo-l-norleucine(不)是一个谷氨酰胺拮抗剂与健壮的功效在临床前和临床癌症研究以及临床神经障碍和异常glutamatergic传播。然而,阻碍了其治疗潜力biodistribution和正常组织的毒性,尤其是胃肠道(GI)组织作为胃肠道系统高度依赖谷氨酰胺的利用率。鉴于唐的有前途的功效,我们发现了一个策略提供选择性肿瘤和/或大脑同时最小化其外围的毒性。我们cell-targeted谷氨酰胺拮抗剂高活性化合物设计循环完整的惰性高活性化合物在等离子体被优先biotransformed并在目标网站(即,中枢神经系统肿瘤),允许剂量明显减少,提高治疗指数。我们的肿瘤靶向前药设计是基于特定肿瘤相关蛋白酶的高架活动(例如HDAC,组织蛋白酶)作为药物前体激活“触发”。进一步对中枢神经系统交付,我们利用promoieties笨重,亲脂性的取代基增加cLogP并改善其中枢神经系统渗透。我们确定了一些高活性化合物稳定的等离子体,肠道和肝脏,但容易裂解并在目标网站。当直接相比,我们最好的肿瘤靶向药物前体展出> 3年来肿瘤等离子体和肿瘤肚比率。我们最好的中枢神经系统有针对性的药物前体显示> 10倍增强大脑针入度指数。最好的肿瘤靶向谷氨酰胺拮抗剂前体药物临床试验正在测试。