大约在康妮·埃尔森五岁的时候，她的记忆力和注意力开始下滑。康尼的父母怀疑她听力有问题，带她去做了一次私人听力测试。但在接下来的一年里，康妮的平衡开始出现问题，还出现了轻微的失神发作，医生说她长大后就会好起来。最后，康妮的母亲尼古拉和丈夫伊恩决定让她离开坎布里亚郡卡克镇附近的学校。尼古拉告诉188金宝搏备用她如何联系康妮以前学校的幼儿园老师，给她一个诚实、专业的意见。“我还记得我抱起康妮时，幼儿园老师说过的那句话——‘你需要找个人好好地、长时间地看看她。这已经不是9个月前离开幼儿园的那个小女孩了，’”尼古拉说。
医疗保健系统开始运转起来。康尼接受了大量的检查，包括计算机断层扫描(CT扫描)，它使用x射线来创建包括大脑在内的身体内部结构的详细图像。令人震惊的消息传来了:康妮的大脑退化了。
MLD如何影响身体
康尼的医生诊断她患有异染性脑白质营养不良(MLD)，这是一种罕见的遗传性疾病。MLD开始于被称为溶酶体的微小细胞区室。这些本质上是细胞的垃圾处理——来自细胞其余部分的垃圾成分被送到溶酶体中分解。但在MLD中，这是一种被称为溶酶体储存障碍(LSDs)的疾病家族的一部分，这个分解过程本身就会分解。这是因为MLD患者缺乏一种关键的蛋白质，芳基磺化酶a或ARSA，它负责分解一类被称为硫醇脂的分子。硫苷脂是多功能脂质它在全身都有作用，包括胰岛素分泌和血凝块的形成。在大脑和神经系统中，硫醇脂有特别重要的作用。在这里，它们调节一种叫做髓磷脂的脂肪分子的形成。
髓鞘保护我们的神经细胞，同时也是大脑信号的电绝缘体。这使得它们能够快速传播，这对我们的身体功能至关重要。
但在MLD中，硫脂脂成为身体的敌人。如果不能分解它们，溶酶体就会开始充满硫醇脂，这些硫醇脂会积聚在全身的细胞内。磺胺脂波吞没内脏器官，如胆囊。但最具破坏性的是对大脑的影响。硫化物，通常是髓磷脂的小心的控制者，现在不受控制地穿过这层保护涂层，破坏了它。没有髓磷脂，大脑信号就会开始崩溃，影响运动和认知。这种损伤在其他一些脑部疾病中也有出现情况下MLD甚至被误诊为多发性硬化症(MS)，但与MS病理不同的是，MLD的变性非常迅速，而且总是致命的。
虽然MLD仅影响全球10万分之一的人，但“罕见”疾病影响了全球约5%的人口。
MLD有几种不同的子类型。患者发展的确切亚型似乎是基于他们的突变类型ARSA基因。对于一些儿童来说，他们体内残留的酶活性足以让他们保持健康直到成年。对其他人来说，症状在3到16岁之间出现。这种情况最严重的形式出现在婴儿期。
MLD是一种常染色体隐性遗传病。这意味着它可以从完全未受影响的父母那里遗传。在康妮被确诊后，她的弟弟乔也接受了基因突变的检测ARSA)，为ARSA编码。结果得出了一个毁灭性的结论:乔，一个表面上健康的蹒跚学步的孩子，也有最终导致MLD的突变。
基因疗法带来了希望
这是许多患有所谓“罕见”疾病的家庭面临的一个问题。而MLD单独只影响大约十万分之一世界各地的人都受到“罕见”病症的影响大约占世界人口的5%．在这些疾病中，72%是遗传的，70%是儿童时期发病的。
迷幻药是人类所能面对的最残酷的条件之一。其他例子包括Fabry疾病这种疾病会损害肾脏，并引起一阵阵的全身灼痛尼曼匹克病，C型这种疾病会导致儿童快速痴呆。这些都是可怕的不治之症。
但就在康妮和乔被诊断出来的时候，MLD患者严峻的预后正在迅速改变。通过广泛的在线搜索，他们的父母发现，800英里外的米兰已经开始了一项针对MLD的临床试验。审判是在这个城市的圣拉斐尔医院由弗朗西斯卡·福马加利(Francesca Fumagalli)博士等团队领导。
Fumagalli帮助开发的治疗方法atidarsagene autotemcel(被称为arsa-cel)是一种巧妙而创新的基因疗法。
arsa-cel是如何工作的
福马加利告诉科技网络，在arsa-cel中，存在于儿童骨髓188金宝搏备用中的造血干细胞(hsc)被提取出来并进行基因改造。以前不能产生ARSA，处理后，这些细胞充满了酶。Fumagalli说，一旦重新注入患者的血液中，新的细胞就会在全身传播。“MLD是一种涉及中枢和周围神经系统的疾病。新细胞进入大脑，在那里产生一群常驻的小胶质细胞，这些细胞可以将酶传递给周围的细胞。”这包括产生髓鞘的细胞，这意味着有毒的硫醇脂被切成碎片并变得无害。
什么是基因治疗?
基因疗法 将特定的DNA序列引入患者体内，以解决疾病的症状，预防或治愈疾病。基因变化可能包括添加一个有功能的基因来取代缺失的或无功能的基因。其他治疗方法包括使用核酸序列来改变基因在体内的表达方式。该领域的应用越来越广泛 基因编辑技术 在特定位置改变细胞DNA来治疗疾病。这个简单的总结掩盖了一个令人难以置信的复杂过程，无论是在实验室还是在临床。患者面临的一个主要挑战是，免疫系统必须成为一个干净的石板，以确保足够多的修饰细胞进入大脑。“我们需要恢复整个造血干细胞系统，”Fumagalli解释说。为了实现这一点，一个激进的化疗方案被用来消除患者的造血干细胞。然后注入新的强化造血干细胞，但患者必须忍受一段等待时间，在此期间他们处于一种被称为再生障碍性疾病的状态，在这种状态下他们的免疫功能严重受损。Fumagalli说:“孩子必须在无菌室呆上几个星期，等待他们恢复，然后才能回家，恢复正常生活。”
当尼古拉和她的家人意识到arsa-cel时，它仍处于早期临床试验阶段。就像许多这样的试验一样，药物的抗病能力决定了化合物的成败，严格的资格标准确定了谁能接受治疗。乔仍处于症状前阶段，符合条件，而康妮的症状在前一年已经严重恶化，她的身体状况已经不适合参加试验。
变革性的影响
尼古拉和她的家人带着两个脆弱的孩子，开始了艰苦的异国之旅。乔和其他参加试验的孩子不得不忍受化疗的副作用，比如脱发和皮肤斑驳。但基因疗法本身的好处是显著而持久的。Fumagalli和她的同事发表在《柳叶刀》比较了在arsa-cel开发之前的一组历史案例研究中，儿童在试验中的进展情况。在细胞水平上，治疗显著地激发了ARSA。与未治疗的病例相比，最严重的婴儿发病型MLD患者的酶活性增加了18.7倍。
这一增长产生了变革性的影响。
试验必须达到将整体运动功能提高10%的目标，才能证明arsa-cel确实有助于患者的症状。治疗使这个数字消失了。治疗两年后，与无法接受治疗的儿童相比，晚发型MLD儿童的改善率为42%，而受婴儿变异影响最严重的参与者的改善率为66%。在这些测量一年后，接受治疗的儿童保持了他们的运动功能水平，如果没有arsa-cel，他们的运动功能会进一步下降。
许多针对疑难病症(如阿尔茨海默病)的临床试验得出的数据并不令人印象深刻。这样的结果在生物技术公司和监管机构之间引发了一场争论，争论的是统计意义和对患者生活几乎没有任何改变的微小改善。使用arsa-cel，治疗效果再明显不过了。对于每一个分析的因素，未经治疗的儿童经历了迅速下降，无法恢复。同样的指标显示，接受治疗的儿童几乎没有受到阻碍的发展。
Arsa-cel是一只治疗罕见疾病的白鲸，取得了令人难以置信的成功。它将继续作为一种名为Libmeldy®的商业基因疗法获得许可，并于2020年被批准在欧盟使用。证明MLD可以治疗的运动已经取得了胜利，但将这种治疗方法应用到患者身上远非易事。
过山车般的审批
Libmeldy的价格不菲——每剂大约280万英镑。这一费用反映了该疗法的患者基数小、一次性使用和令人难以置信的疗效。现在由各个监管机构来决定他们是否可以提供补贴，使MLD患者能够获得治疗。2021年，英国药品监管机构——英国国家健康与护理卓越研究所(NICE)——将宣布拒绝Libmeldy首先考虑的是它的高成本和缺乏长期疗效的数据。个别家庭可能会因为这样的决定而士气低落。在这方面，拥有冷静的头脑，了解监管机构如何处理这些决定的复杂性，是一个主要的好处。
这样一个冷静的头附在肩膀上索菲娅·托马斯她是黏多糖及相关疾病学会(MPS)患者服务和临床联络的高级主管。托马斯与包括MLD在内的一系列罕见疾病的家庭合作。
托马斯已经在MPS协会工作了20多年，他敏锐地意识到NICE的治疗是如何通过一个艰难的过程的，它有一个非常不友好的工作，即决定哪些药物和治疗方法可以由英国国家卫生服务(NHS)的弱势患者免费获得。托马斯说:“历史似乎表明，由于不确定性的程度以及需要进一步的讨论和证据，NICE总是在第一次做出否定的决定。”“这之后发生的事情才是关键。”
托马斯与她的团队和其他患者团体一起发起了一场宣传活动纸它借鉴了来自世界各地的limeldy患者和家庭的经历。最终的文件证明了这种疗法改变生活的功效。获得了13例几年前接受过Libmeldy的患者的详细随访报告。在症状出现前用Libmeldy完全治疗的5例患者中，症状没有进展。另外5名患者在治疗期间病情有所进展，症状趋于稳定。一名儿童在症状进展后未能稳定，另两名儿童在治疗后疾病进展，尽管这仅限于运动而不是认知方面的影响。
这份白皮书的独特价值在于详细描述了这种治疗对儿童生活的益处定性，而不仅仅是在临床范围内。接受治疗的孩子们可以参加骑马课，骑自行车，打篮球和足球，在《Roblox》上制作游戏，并基本上分享他们的同龄人所做的活动。这种治疗不仅让孩子们受益，也让他们的家人受益。一位为白皮书撰稿的母亲写道，她能够成为“100%的母亲”。不是20%的护士，20%的管理员，20%的声音让我的孩子得到他们需要的东西，10%的营养师，10%的理疗师，10%的加班，5%的顾问给其他家庭成员，剩下的就只有妈妈了。”
这份白皮书连同其他利益相关者的宣传声明和证据目录一起提交给了NICE。2022年2月，Libmeldy被批准了在第二次询问时，这意味着受影响的家庭将无需支付任何费用来获得这种变革性的治疗。对托马斯来说，这是一个巨大的证明。她说，在更广泛的患者群体中，“有一种纯粹的狂喜。有些家庭认为这给了他们未来的希望。这种治疗不仅挽救了他们孩子的生命，而且作为父母的照顾者，他们重新获得了生命。他们有机会和自己的孩子一起生活，现在其他孩子也有机会生活了。”
筛查的挑战
在许多患者、科学家和慈善机构的大力倡导下，英国的MLD患者现在终于有了一种可以治疗这种疾病的药物。但康妮和乔的故事表明，有效的治疗只是战斗的一半。对于许多罕见的遗传疾病，必须进行治疗早期要成功。
在英国，每个新生儿都要通过脚跟点刺试验筛查一系列潜在的代谢疾病。这并不涉及基因组测序，而是寻找特定化学标记的存在，以表明疾病的存在或不存在。例如，免疫反应性胰蛋白酶水平的增加是遗传性疾病囊性纤维化的间接标志。
图1:在欧洲和中亚，没有哪个国家像英国这样富裕，在全国范围内对新生儿进行较少的筛查以及试点项目，卢森堡和爱尔兰除外。图片来源:Technolog188金宝搏备用y Networks。数据来源:世界银行/Loeber等人，2021年。
的筛选的九个条件相比意大利、德国、匈牙利、爱沙尼亚、北马其顿和其他一些西方国家(见图1)，英国的患病人数要少一些。但MLD并没有出现在任何一个相关国家的名单上。MLD的遗传是令人沮丧的复杂和复杂的诊断测试开发。令人惊讶的是，高达2%的人口可能患有一种叫做ARSA pseudodeficiency在美国，这种关键蛋白质的水平极低，但不会产生任何症状。使用一种叫做质谱的强大技术来检测这种疾病的代谢测试被发现发达2016年，尽管这还没有得到临床批准。
许多其他罕见疾病也没有出现在筛查小组中。尼克·米德英国遗传联盟(Genetic Alliance UK)的政策主管，代表英国各种罕见疾病患者的伞形组织，他表示，这意味着受影响的群体必须开始“诊断奥德赛”才能接受治疗。米德说:“从你出现一种罕见疾病的最初症状，到你来到专家面前，让他们告诉你你的病情，可能需要数年的时间。”他补充说，像MLD这样的罕见疾病，至少可以通过基因测试来识别，只占疾病的8%。
他解释说，对于许多罕见病患者来说，要让医疗专业人员相信他们是一场斗争。来自少数族裔背景或正规教育程度较低的人可能很难被体制认可。我们在一个报告我们去年2月发表的一篇文章称，年轻女性也在努力说服医疗专业人员，她们的疾病需要诊断。”对于患有MLD的儿童和年轻人，他们的诊断过程需要尽可能快。Meade说，英国国家筛查委员会选择新生儿筛查小组的测试，优先筛查“有一个直接的基因与结果的关系，真的很强和被证明”的条件。
对于许多罕见病患者来说，要想让医护人员相信他们是一场斗争。
米德说，这种方法现在看来与其他先进的医疗保健系统不一致。“我们认为，作为一个社区，英国在如何使用新生儿筛查方面落后于许多其他发达国家，而且在英国批准罕见病名单上的新病症的过程相当缓慢。”国家筛查委员会没有回应记者的置评请求188金宝搏备用技术网络。
MLD的基因测试?
有迹象表明，中国正在逐步走向现代化。英国政府的卫生和社会保障部(DHSC)发起了一项罕见病行动计划2022年2月英格兰世界杯。该计划的首要任务是改进新生儿罕见疾病筛查的决策方式。英国基因组公司正在进行一项试点咨询，以探索对英国每个新生儿进行基因组筛查的可能性。这种方法将能够捕获更多的条件，但仍需要将特定条件添加到筛选小组中。目前尚不清楚MLD是否会被添加到英国基因组公司的初始小组和a2022咨询关于这个话题还没有公布。
Meade指出，新生儿筛查和症状后检测是两个非常不同的过程:“如果你观察的是一个健康个体的基因组，那么你能从中得出的结论要比你观察的(一个病人)患有非常明显的疾病，以某种方式影响着特定的身体系统要少得多。”
有迹象表明，英国在衡量罕见疾病治疗方法方面也发生了变化。NICE进行了一次主要的审查如何在2022年1月评估申请。米德说，社区正在仔细观察修订后的方法如何服务于罕见疾病患者。另外，一个新的审批路线图被称为高度专业化技术(HST)该项目于2019年由NICE委托建造。米德说，NICE是为罕见和非常罕见的疾病设计的，它似乎只用于有限的一组极其罕见的疾病。而这导致了药物的批准，比如Libmeldy米德希望在不久的将来，这种狭隘的方法可以扩大。
目前，这种逐项分析的过程似乎达到了目的，但随着研究人员对罕见疾病背后的遗传学理解的提高和基因治疗的推进，这种平衡可能会发生变化。米德说:“一个人不必是整个系统的分析师，就可以认为它可能不适用于所有罕见情况。”一种花费数百万美元却能挽救年轻生命且仅零星使用的治疗方法可能被NICE认为是经济可行的，但如果我们为越来越多的患者群体开发出类似的治疗方法，这种成本平衡评估是否会发生变化?米德指出，欧盟围绕国家间风险分担的讨论可以作为其他医疗体系的潜在模式。
“我希望，”他总结道，“我们不会很快看到患者团体在议会外举着标语牌，因为这意味着有严重疾病的人无法获得如果决定不同他们就可以得到的药物。”
“生命的第二次机会”
康妮和乔的故事表明，每一个资助或不资助罕见疾病治疗的决定都会带来人力成本，而这些成本不能被简化为电子表格上的数字。治疗结束后，乔被要求每年回意大利一两次进行后续检查。从他记事起，临床医生、护士和医院工作人员就一直是他生活中的常客。乔最后一次访问米兰，结束了他的治疗之旅，是在2022年12月。
现在12岁的乔准备上学，参加童子军和其他课外活动——他喜欢水上运动和皮划艇——也像他的同龄人一样抱怨作业。“虽然这对大多数人来说似乎微不足道，”尼古拉说，“但任何见证过MLD影响的人都会明白，我们没有什么是理所当然的。”康尼去年7月去世，在她被确诊之前，她喜欢阅读和写作。她13岁。
尼古拉说，她知道有几个孩子现在可以通过NHS免费使用Libmeldy。这一消息为她的家庭“带来了许多情感”——另一个孩子不得不面对MLD的破坏，以及另一个孩子获得她所说的“第二次生命机会”的喜悦和宽慰。
与罕见病的斗争仍在继续。开发一个成功的治疗和筛查项目可能需要几十年的努力。但对像乔这样的孩子来说，回报是无限的，失败的代价太大了。
在意大利，Fumagalli正在开展一项试点项目，对患有MLD的新生儿进行代谢脚跟点刺检测。如果试点成功，她希望该项目能在全国推广。在英国，一场推动类似计划启动和运行的运动仍在继续泥潭在官僚机构。尼古拉回忆起她的孩子被确诊后不久发生的一件事。“我问过一位代谢儿科医生，为什么没有对MLD进行筛查。他耸了耸肩，轻率地告诉我，英国是西方国家中(新生儿筛查)水平最差的国家之一。这需要改变，这是不道德和可耻的;MLD可以被筛查出来，也可以被治疗。不应该用一个兄弟姐妹的生命去拯救另一个兄弟姐妹的生命。”
