所有癌症可能分为两类
在杂志发表的研究癌症细胞所有癌症,科学家们分为两组,存在与否的基础上一种叫做yes-associated蛋白的蛋白质(笨蛋)。杆Bremner博士,资深科学家Lunenfeld-Tanenbaum研究所,和他的同伴们着手调查为什么只有某些癌症肿瘤抑制基因的高频损失RB在这个过程中,他们发现,癌症可以分为两类,即狂吠在和笨蛋从。这些类有不同的特点和对治疗的反应不同。
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凯特·罗宾逊(KR):狂吠的功能是什么?
杆Bremner (RB):YAP及其表弟,WWTR1,更好的被称为小胡子(转录辅激活PDZ-binding图案),在胎儿发育的调节组织的大小。YAP开关基因促进细胞分裂和细胞生存,增加组织的大小。酶抑制YAP被称为“河马”的激酶。河马激酶之间的斗争和YAP首次被发现在果蝇(果蝇)。相当于YAP飞行是“约克夏”。损失的红光(河马)激活(约克夏/ YAP)开了绿灯,造成大面积组织过度生长。fruit-fly-field往往基于基因的名字删除时发生了什么。因此“河马”的激酶。充分研究pro-cancer YAP适合这个经典角色pro-division pro-survival功能的蛋白质。我们的工作亮点中狂吠不遵循这一规则,而是有相反的效果,使细胞停止生长。狂吠的癌症是一种抗癌蛋白包括一大群神经内分泌和神经肿瘤,以及几乎所有的血液癌症。
基米-雷克南:癌细胞显示不同的特征取决于如果他们狂吠在或狂吠从吗?
RB:我们发现的第一个固体癌症狂吠从童年是罕见的眼癌,视网膜母细胞瘤。第二个是致命的成人癌症,常见的吸烟者,小细胞肺癌(SCLC)。然后我们进行了pan-cancer评估和发现了许多神经和神经内分泌癌狂吠从,以及所有类型的白血病和淋巴瘤。狂吠在癌症是所有其他实体肿瘤,包括腺癌、肉瘤等。
有几个YAP之间的主要差异从和笨蛋在癌症。
我。粘性:在文化、狂吠从癌症漂浮在媒体或遵循非常弱的培养皿。相比之下,笨蛋在癌症,必须准确地保持酶的删除。我们发现YAP解释这种相反的行为。因此YAP诱发多种基因,促进细胞的细胞外基质的粘附。当笨蛋,这些基因,所以细胞不坚持。当我们强迫YAP狂吠从癌症,现在激活这些基因和细胞坚持这道菜。附着力影响许多细胞属性,如移民、生存和响应性药物,所以它可以显著改变癌症是如何表现的。
二世。药物和基因敏感性:我们发现狂吠从癌症更敏感比YAP某些药物在癌症,反之亦然。这也适用于基因依赖的类。基因在YAP生存至关重要从癌症是可有可无的狂吠在癌症,反之亦然。此外,基因依赖和药物敏感性重叠如狂吠从癌症是敏感药物,抑制蛋白NAMPT,和排名最高的选择性依赖的基因在狂吠从癌症是NAMPT。这一观点可以帮助设计改善狂吠的治疗从癌症。
三世。RB基因丢失:我们并没有开始演绎pan-cancer规则。相反,我们想知道为什么只有某些癌症显示高频损失的肿瘤抑制基因RB。我们发现RB基因失活是固体YAP更频繁从癌症和其他癌症。细胞之间有相关性讨厌废话和利用的能力RB损失,促进肿瘤的生长。视网膜母细胞瘤和SCLC实际上来源于细胞类型中检测不到YAP /小胡子,这有助于解释为什么这些细胞很容易在RB肿瘤生长的损失。此外,癌症可以从狂吠在要狂吠从国家逃避治疗,经常伴随着RB基因失活。因此,RB损失和YAP / TAZ-absence往往齐头并进。
基米-雷克南:这项研究是否提供深入了解为什么治疗癌症并不总是成功的
RB:某些癌症,例如肺腺癌和前列腺癌、新药目标蛋白质基本反应良好的生长和存活。通常,然而,出现耐药变异的癌细胞。耐药性可以通过一个大的变化在细胞类型。因此,而不是上皮在自然界中,腺癌可以成为神经内分泌,不同类型的细胞。这巨大的变化让他们转向一个不同的电路成长和生存,所以药物工作之前不再有效。我们表明,从前列腺或肺腺癌神经内分泌癌YAP代表一个开关在的笨蛋从状态。因此,癌症可以跳二元超类逃避治疗。
基米-雷克南:你使用了什么实验方法癌症细胞研究,为什么?
RB:我。遗传学。我们进行了许多遗传实验,要么删除YAP /小胡子(“损失函数”,LOF),或增加YAP /小胡子水平(函数的“增益”,GOF)。LOF研究表明,YAP /小胡子狂吠的增长至关重要在但不是笨蛋从癌症。GOF的研究表明,被迫表达狂吠或小胡子导致狂吠从肿瘤停止生长。LOF与GOF研究进行在活的有机体内在小鼠视网膜和肺部,在体外在多种人类癌症细胞系来自多个组织,代表了许多年的努力。我们也开采DepMap,共同努力研究每个基因的程度是至关重要的数以百计的癌症细胞系。这一分析证实,YAP或小胡子删除不影响狂吠从癌症,但抑制狂吠在癌症。即使在狂吠在的情况下删除废话或小胡子影响很小,我们表明,删除这两个阻止增长。因此,基本上所有狂吠在癌症需要YAP /小胡子,狂吠从癌症恨他们。
二世。转录组。人类细胞有~ 20000个基因,每个细胞类型都有自己的“转录组”(活跃的基因列表)。后发现YAP /小胡子抑制视网膜母细胞瘤和SCLC,我们探讨了转录组中找到其他数以百计的癌症从类型。主成分分析(PCA)发现基因在癌症的水平显示最大的区别。(即排名最高的基因。,wildly different across the entire cancer spectrum) included YAP, TAZ and a set of genes that control adhesive behavior, such as Integrins. These genes were off/low in YAP从癌症,在YAP /高在癌症。发现这个基因集(直接称为“PC1+”在我们的纸)是一个决定性的时刻,因为它首次揭示了二进制pan-cancer类。
通过结合GOF研究转录组我们表明,YAP激活PC1+粘附基因在狂吠从细胞。这个结果对比YAP函数在狂吠在癌症,众所周知诱导基因,促进细胞分裂。广泛的工作然后显示YAP通过绑定而达到这两种截然不同的结果,一个家庭的DNA结合蛋白。而目标狂吠,它激活的基因。我们研究了而目标,发现他们在YAP绑定不同的基因从vs。狂吠在细胞。数据挖掘进一步透露,YAP /而配合不同的蛋白质在狂吠在vs。狂吠在癌症。这些分子数据解释为什么YAP二进制类这样的对比效应。
三世。药物敏感性。问是否二进制类显示独特的药物敏感性资料我们开采癌症疗法反应门户(最大)基因组学癌症的药物敏感性(GDSC)数据库。这些团队项目是通过数以百计的药物和癌症细胞系来确定如何有效的药物是针对不同癌症。设计加权灵敏度得分,我们发现一些药物更好地抑制狂吠从vs。狂吠在癌症,亦然。我们进一步表明,YAP直接影响这些差异。矿业DepMap数据库,我们发现基因选择性基本在狂吠从癌症的药物敏感性。例如,多个NAMPT抑制剂被击中,值得注意的是,NAMPT是排名最高的基因选择性YAP重要吗从但不是笨蛋在癌症。另一个基因在这个途径也是一个高排名。因此,遗传和制药方法确定相同的漏洞在狂吠从癌症。
第四。功能基因组学。CRISPR屏幕YAP-induced和/或YAP-correlated目标显示,YAP诱发一个整合素复杂驱动增长在YAP被捕从癌症。肽抑制功能基因组学的研究证实了这一冲击屏幕。因此,这些粘附基因下调,否则,他们阻止狂吠的增长从癌症。
基米-雷克南:你想象什么影响当前的研究将对小说发展的癌症疗法?
RB:在治疗癌症的一个最大的问题是它的复杂性。有很多突变,促进肿瘤的生长,和每个肿瘤可以包含多个克隆不同的突变。精密医学这样的变化是一个挑战,旨在识别每个制药突变和目标来抑制肿瘤的生长。另一个方法是揭示总体癌症属性,从而识别广泛适用的漏洞。我们的工作简化了癌症为两个类型和标识类疗法更有效。
第二个大问题在治疗癌症是可塑性。药物治疗癌症可以“变形”来逃避。正如上面介绍的那样,他们这样做的方法之一是通过跳二进制类。因此,目标是有效的治疗目标两类。阻止这两种类型的癌症将防止类开关,可能意味着癌细胞会无处藏身。
基米-雷克南:存在任何限制你想要强调这个工作吗?你计划什么更多的研究在这个领域进行吗?
RB:我。体内药物和协同研究。我们的药品数据是有限的在体外研究中,因此它将测试这些药物的关键在活的有机体内临床前动物模型。还局限于单一的治疗,所以它将寻找药物协同作用的关键。当我们确定多个选择性药物,第一种方法将尝试组合的代理。大型屏幕可能识别协同药物组合更有效。
二世。YAP / PC1怎么样+程序规范?We显示,沉默的狂吠和PC1+表观遗传基因。对未来的一个关键问题是演绎表观遗传沉默的底层机制。这些知识应该照亮如何激活YAP-dependent抗癌计划在狂吠从肿瘤。一些废话从癌症是非常致命的(例如,SCLC,或晚期前列腺癌耐药神经内分泌)和没有好的治疗方法,所以有相当大的兴趣在设计新方法。了解这些基因的调节也很重要推断癌症如何从一个类转换到另一个,并想方设法防止跳。
三世。YAP防止YAP吗在要狂吠从类开关吗?当我们显示狂吠在细胞可以切换到狂吠从国家拒绝治疗,我们没有问YAP需要下调这一跳。我们认为它是,因为如上所述,终态狂吠从癌症讨厌废话。我们需要利用系统,将使我们能够赶上class-conversion在采取行动直接测试如果YAP监管是至关重要的。
第四。在两个方向癌症开关二进制类吗吗?我们表明,笨蛋在癌症可以切换到狂吠从类型,但是这就提出了一个有趣的问题是否相反的是正确的。会狂吠从肿瘤逃避治疗跳下狂吠在国家吗?在文献中已经有一些证据表明确实是这样,所以我们积极追求这个问题。
v。YAP抑制血液癌症,如果是这样,如何吗?所有的功能在我们的论文关注的研究固体狂吠从癌症,神经和神经内分泌。然而,血(液)癌症也狂吠从,我们的在体外分析显示他们分享药物和遗传敏感性,当然,他们也在悬浮生长。因此,一个主要领域是定义是否YAP如何影响这些癌症,以及这一观点是否可以用来改善治疗白血病和淋巴瘤。
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