细胞和基因治疗的自动化和数字化制造——为什么纸张是规模化的敌人
当前的挑战
最近的批准1来自美国食品和药物管理局(FDA)和药品和保健产品监管局(MHRA)的潜在治疗方法难以治疗的血癌，如白血病、淋巴瘤和最近的多发性骨髓瘤，为希望从这些救命疗法中获益的患者带来了一些希望。然而< 2%2由于将这些疗法推向市场的开发人员面临着重大的扩大规模的挑战，有可能从这些疗法中受益的患者已经获得了治疗。
其中许多挑战可以追溯到流程挑战，如基于纸张的质量保证/质量控制(QA/QC)，以及未能尽早为高级治疗药物产品(atmp)建立化学、制造和控制(CMC)流程。对于那些成功推向市场的公司来说，生产和质量控制的成本是如此之高，以至于这些潜在的治疗方法3.昂贵，因此通常只提供给难治性患者的最后一线治疗失败的所有其他治疗。
为atmp定义CMC工艺明显比小分子或生物制品复杂，因为生产的是基于活细胞的产品是本质上固有的可变性和制造过程必须能够适应这种可变性。在最极端的情况下，我们有患者特异性(自体)atmp，其中每一批对单个患者是唯一的。例如，嵌合抗原受体T (CAR - T)细胞疗法是使用患者自己的细胞生产的，这些细胞经过基因改造和培养体外这个过程通常需要14 - 21天。
专家4同意CMC应在实验室临床前活动中发现潜在的治疗方法后立即开始。必须详细记录用于产生治疗的化学和生物过程。这种记录必须能够随着治疗在后续的开发、临床试验和制造阶段的发展而扩展。然而，对于atmp，这通常是一个手动过程，需要创建和存储基于纸张的记录。这有几个连锁反应。手工记录保存既费力又容易出错，记录的存储成本很高，后续的QA和QC流程只能由能够访问物理记录的专家提供，这些物理记录是规模的瓶颈。这些基于纸张的流程也增加了流程描述、可比性、技术转让和获得监管批准的挑战。Iovance、诺华(Novartis)和百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)都是在将临床前/临床过程转化为商业规模方面面临挑战的公司。
atmp的制造要求也极其难以从实验室扩展。对于自体atmp，每次生产运行为单个患者创建单一治疗。这意味着，目前只有通过高素质劳动力的人工干预来增加新的制造单元，才能横向扩展制造，这需要在设施和人力资源方面进行大量投资。人工制造过程越复杂，这种缩放就越困难，由此产生的处理的商品成本(COGs)就越昂贵。除此之外，这些治疗的患者特异性意味着交叉污染或不正确的政府将对患者的健康有非常严重的后果，因此在制造过程中要求零缺陷。这使得生产、监管链(CoC)和身份链(CoI)法规的实施既至关重要，也可能成本高昂。这也意味着，与传统的药物治疗不同，每个自体治疗剂量必须受到单独的QA和QC检查，这是规模化生产的瓶颈。
最后，个性化自体疗法在中央制造设施中制造的物流挑战对ATMP制造提出了重大挑战。这些挑战让人质疑试图改造旧的基于纸张的集中式制造模式的逻辑，并促使我们考虑更新的数字平台，可能会使制造更接近患者。正如我们在Ori所说，纸张是规模的敌人。
数字化解决方案
如果我们看看其他高度监管的行业，如金融、银行、一般制造业和公共交通系统，云优先的数字转型已经被证明对成本、质量和规模有重大的积极影响，同时保持符合监管要求。
amtp中由现有纸质记录引起的许多成本和扩展问题可以通过使用集成的、基于云的数字平台来缓解，这些平台包括电子批量制造记录(eBMR)、制造执行系统(MES)、实验室信息管理系统(LIMS)、数字CoI/CoC解决方案和其他相关数字系统。这些系统可以捕获所有正在运行的协议单元操作，例如传感器和分析读数，以及制造运行期间系统的机械和环境状态。在全数字化的IIOT结构中捕获这些数据，为工艺表征和有效的根本原因分析提供了有价值的见解，有助于减少工艺开发周期时间和成本。在此阶段收集的所有数据将无缝地输入到技术转让和监管机构批准所需的CMC证据中。在制造过程中，捕获的数据满足QA和QC的需求，同时允许远程QC专家签字。此外，由于数字化，通过允许检测工艺偏差，可以进一步简化QC流程，以便手动QC可以只针对这些例外情况(即，按例外释放)。
一旦这些数据点被收集到数字原生平台上，就有机会以一种直到最近才可能实现的方式与供应链中的其他系统建立联系。这些数字化集成可以更好地管理上下游资源，因此有助于缩短制造时间和成本。
为制造平台和供应链创建一个完全集成的数字化静脉，将极大地提高吞吐量和实现完全自动化的潜力。这将提高制造过程的速度和精度，降低CoC和CoI错误的可能性，并开辟分布式制造的可能性。
这些数据还具有巨大的潜力，可以在临床前工艺发现阶段更早地深入了解最佳生物工艺，以减少开发时间，提高对变异性来源和优化机会的可见性。如果将其与患者特征数据相结合，这些见解有望预测单个患者的方案进展，并提供建议的动态调整，以提高最终治疗的质量。这些预测也可能有助于在生产后更好地准备资源和临床地点，有可能更早地为患者提供治疗，挽救更多的生命。
创新的细胞疗法，如CAR - t细胞疗法和基因疗法，只有在制造商证明在财务上是可行的情况下，才能产生重大的临床影响。否则，不幸的情况将是，很少有atmp能够大规模进入市场，以至于治疗开发者完全放弃这种有前途的治疗方式。现在已经有了这些治愈性的治疗方法，我们不能因为这些挑战而让病人失望，让他们从我们的指间溜走。
参考文献
- 批准的细胞和基因治疗产品。食品及药物管理局。https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/approved-cellular-and-gene-therapy-products．发布于2022年3月1日。于2022年4月1日访问。
- 医院正在用CAR-T拯救生命。获得报酬是另一回事。统计。https://www.statnews.com/2019/03/12/hospitals-arent-getting-paid-for-car-t/．2019年3月12日发布。于2022年4月1日访问。
- 梅伦霍斯特，陈桂梅，王敏，等。长达十年的白血病缓解，CD4+ CAR - T细胞持续存在。大自然。2022, 602(7897): 503 - 509。doi:10.1038 / s41586 - 021 - 04390 - 6
- 发展COGS危机:专家说，细胞治疗行业必须重新考虑CMC。黑马咨询公司。https://bioprocessintl.com/bioprocess-insider/therapeutic-class/cogs-crisis-cell-therapy-sector-must-rethink-cmc-says-expert/．2019年8月6日发布。于2022年4月1日访问。
作者简介
Matt Todd是一位务实的技术专家，在技术和数据领域拥有20多年的专家经验，其中包括在一家应用程序开发公司担任联合创始人10年的经验。他目前是Ori Biotech的架构主管，Ori Biotech是一家细胞和基因治疗制造技术公司，在伦敦和新泽西州设有办事处，于2021年12月筹集了1亿美元的B轮融资。
他使用过广泛的技术和方法，他的重点始终是通过推动采用和启用情景最适合的解决方案来实现战略目标，从而最大化价值和ROI。
Matt对各个业务级别的架构和数据都有深入的了解，并具有在云原生环境中大规模设计、构建和运营关键任务系统的运营经验。他在伯明翰大学获得了人工智能和计算机科学学士学位，并仍然是伯明翰科技领域的活跃成员。
