细胞代谢与癌症
奥托·沃伯格(Otto Warburg)发现癌细胞代谢葡萄糖的方式与正常组织中的细胞不同，这一发现距今已近100年。1然而，我们仍然没有完全理解其中的原因。在那之后的几年里，大量的精力和资源都集中在了解癌症特异性的代谢变化上。今天，人们的注意力也转向了肿瘤和宿主之间的代谢相互作用。随着代谢组学和分子成像技术的进步，癌症代谢领域最终能发挥其全部潜力吗?
细胞代谢在癌症中的重要性
“尽管在过去代谢变化被认为是次要的其他重要的致瘤事件，但我们现在知道它们可能对肿瘤生长至关重要，”他说Dimitrios Anastasiou博士他是伦敦弗朗西斯·克里克研究所癌症代谢实验室的组长。“例如，有证据表明，大多数肿瘤抑制因子或癌基因诱导代谢基因的表达变化，这有助于肿瘤的发生。这导致了癌症代谢研究的复兴。”
因此，在过去的15年里，癌症代谢研究的大部分焦点都集中在癌细胞自主代谢变化上，Anastasiou解释说。然而，现在也越来越清楚，在整个身体水平上的代谢变化可能与肿瘤的代谢有关，这些变化具有临床意义。“有一些重要的临床表型，比如恶病质——肌肉和脂肪组织质量的减少，会显著影响患者的生活质量。虽然这些系统性变化已经被发现很长时间了，但这一领域的临床相关性对于整个领域来说是一个相对较新的焦点。”
用实时活细胞分析探索癌症的特征[白皮书]
癌症靶向代谢途径研究进展
迄今为止，两种主要的代谢途径在癌症研究中引起了大部分关注:通过糖酵解代谢葡萄糖和通过克雷布斯(TCA)循环代谢谷氨酰胺。葡萄糖一直是一个重要的焦点，因为它被许多肿瘤所热切地吸收，在正电子发射断层扫描(PET)中使用葡萄糖作为示踪剂就证明了这一点。然而，研究人员仍然没有完全了解这两种途径在癌症发病机制中的作用。
“葡萄糖为癌症生物合成提供基石的观点已经存在很长时间了。虽然我们可以追踪葡萄糖碳分子的去向，但我们并不完全理解碳在不同代谢途径中的重新分配的重要性，”Anastasiou解释道。
除了试图了解葡萄糖和糖酵解途径在癌症中的作用外，研究人员现在还在探索如何干扰其他代谢途径，如氨基酸代谢，以防止癌症的发展2或传播,3.新的焦点是指向其他过程的作用，如脂质和核苷酸生物合成。
阿纳斯塔西乌若有所思地说，如果有什么东西可以作为癌症治疗靶向代谢潜力的代表，那就是异柠檬酸脱氢酶(IDH)，它在一定比例的胶质瘤和胶质母细胞瘤中发生了突变。“发现突变IDH的作用是一个突破，因为它巩固了这样一种观点，即代谢变化不仅仅是旁观者，而且还可以推动癌症的发展。重要的是，随着癌症代谢过程在体内无处不在，识别表明患者可能接受抗代谢物的标记是一个重大挑战，”他解释说，“但对于IDH突变，这个问题已经提前解决了，因为有可能测试酶的突变，我们自动有了一个生物标记物来应用这些IDH靶向药物。但这将是针对其他代谢过程的主要挑战——如何将代谢治疗与容易获得的生物标记物或分析结合起来?”
研究癌症代谢的技术
值得庆幸的是，新技术可以前所未有地详细描述代谢，并可以为检测代谢生物标志物提供非侵入性选择。
在格拉斯哥的英国癌症研究中心比特森研究所，大卫·刘易斯博士分子成像实验室的组长正在开发先进的PET成像技术，以研究各种代谢物在活的有机体内．“当你观察癌症代谢领域时，它远远不止葡萄糖，我们有机会将PET成像的技术能力应用到其他类型的代谢产物上。”
刘易斯研究领域去年最激动人心的进展之一就是全身PET扫描仪的出现已经被FDA批准了吗在生产令人难以置信的动态代谢过程的图像在全身。Lewis解释说:“为了研究肿瘤和宿主之间的联系，这将是基础，因为不可能对体内所有组织进行活检。”“通过全身PET成像，我们可以同时看到肿瘤和宿主代谢的一致作用，因此这可能是发现癌症宿主疗法并最终监测其有效性的非常重要的方法。”
3D医学成像扫描仪结合了正电子发射断层扫描(PET)和x射线计算机断层扫描(CT)，可以跟踪特殊标记的药物和物质在体内的移动。
他说，PET的主要优势之一是它是一种非破坏性技术:“我们不需要取出一块组织并将其分解，我们可以在其自然位置观察它。因为我们研究的是放射性，这是一个高能量的过程，这项技术非常敏感，可以精确到代谢产物的皮摩尔浓度。这意味着我们在成像时不会干扰系统。其他方法可能更像是一个挑战性的实验，你可以观察肿瘤对代谢底物‘负荷’的反应，而使用PET，我们可以观察组织本身的反应。”
Lewis希望利用PET来了解肿瘤的代谢异质性，以及这种异质性如何随着时间的推移而变化。“我们有一些很好的模型，我们一直专注于肺癌，因为这是一种非常多样化的疾病。除了使用用于PET诊断的氟脱氧葡萄糖，我们还使用了另一种分子叫做11c -乙酸酯是几种代谢途径的底物从线粒体氧化到新创脂质合成，所以它允许我们在肿瘤模型中分离一些这些过程，我们已经看到了营养摄取的真正差异。”
这项研究的一个应用将是识别肿瘤中代谢丰富或充满的区域，从而有助于量身定制治疗。这在有限的程度上是通过放射治疗来实现的，在强度调制放射治疗之前，缺氧区域被“描绘”到扫描上。但这只是一个开始，Lewis说:“如果我们能够了解不同异质区域内的分子机制，我们就可以将这些子区域与放射治疗抗性相匹配，或者利用这些信息合理地组合治疗。”
由代谢表型指导或使用代谢靶向药物的挑战之一是，我们不知道这些过程的可塑性有多大。“随着时间的推移，肿瘤的发展不可避免地会对代谢治疗产生一些耐药性，但由于我们可以在开始治疗后进行一系列非侵入性代谢成像，我们可以监测这种情况并相应地调整治疗方法。”最终，希望是建立一个综合的诊断和治疗管道，在那里可以一致完成。
癌症代谢的下一个方向是什么?
尽管在癌症中靶向细胞代谢的概念并不新鲜，但人们对理解其复杂性并通过多种诊断治疗策略来开发这些复杂性有了新的兴趣。阿纳斯塔西乌说，现在需要的是通过不同的视角来看待这个问题:
“当你与这一领域的人交谈时，很明显，事情比看起来要复杂得多。随着令人兴奋的新技术的出现，我们可以更好地找到理性的方法来理解和利用这种复杂性。对我来说，最大的问题是肿瘤的代谢和宿主的代谢是如何相互作用的;什么是因果关系，什么是促成这种交流的信号?我的希望是，如果我们能干预这种现象，我们就能治愈他们的肿瘤，但即使我们不能，我相信我们会找到改善他们生活质量的方法。”
参考文献
1.华宝,啊,et al。üeber den Stoffwechsel der tummoren。生物化学Z。1924;152: 319 - 344
2.Maddocks ODK,et al。丝氨酸饥饿在癌细胞中诱导应激和p53依赖的代谢重塑。自然2013;493: 542 - 546
3.诺特,深水救生艇,et al。天冬酰胺生物利用度控制乳腺癌模型的转移。自然2018;554: 378 - 381
