癌症在细胞信号传导
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癌症是一种复杂的疾病造成的基因和/或一个细胞或一组细胞的表观遗传变异。这些变化扰乱“正常”细胞的功能,导致癌细胞增殖和避免机制,通常控制增长,部门和迁移。1、2许多这些“中断”映射到特定的细胞信号通路。本文讨论了细胞信号和癌症之间的关系,突出了关键信号通路参与癌症和探索如何变成异常信号的关键介质对癌症的治疗目标。
细胞信号传导和癌症之间的关系
细胞信号是什么?
使细胞反应和适应他们的环境,他们必须能够接收和处理信息(或“信号”)之外的起源细胞。细胞信号——有时也被称为信号转导或跨膜信号——通过复杂的响应控制基本的细胞活动。信号通路协调细胞表面和核之间的通信,不同细胞,细胞和细胞外基质之间的关系。3
“作为最重要的通信系统的,细胞信号使单个细胞对细胞外信号与适当的生理行为的变化。信号能使正常细胞感觉是否对细胞外基质和其他细胞是合适的,是否激素或生长因子称之为增殖或分化,移动或留在原地,或细胞死亡。”解释了菲利波Giancotti教授癌症生物学,奥MD安德森癌症中心,美国。
的Giancotti实验室MD安德森癌症中心的分子基础研究肿瘤转移的发生和发展重点是细胞粘附和信号传导的作用。当前的重点实验室识别机制,使生存在休眠并最终转移性干细胞的活化。
信号在癌症特异表达
异常信号的一个途径可以产生巨大的影响广泛的信号网络,从而促进肿瘤进展和转移。1破坏细胞信号在癌症负责许多特定的肿瘤细胞的特点,区别于“正常”的细胞——这些特性被称为“癌症的特点”(图1)。2、4
图1:10个癌症的标志,所定义的道格拉斯Hanahan和罗伯特·温伯格,2011。
Giancotti继续说:”而许多癌基因被激活的版本信号蛋白质,许多肿瘤抑制通常抑制信号。因此,致癌突变干扰信号控制细胞粘附和信号的电路,使细胞携带他们增殖和入侵不受控制的方式。”
这里我们强调三个例子可以用来例证中异常激活的信号通路癌症:
Ras蛋白作为分子开关,控制通路的激活和监管,负责许多细胞的行为。5
Giancotti凸显出Ras-affected通路的两个例子:“Ras蛋白是一种控制激活GTPase Raf-MEK-extracellular signal-regulated激酶(ERK)和PI-3K-AKT信号通路,通过他们,调节细胞生存,细胞增殖和迁移/入侵响应矩阵粘附和生长因子刺激。”
哺乳动物细胞表达三个截然不同但密切相关的Ras蛋白(k - h和n),它可以成为突变激活反过来促进肿瘤形成。不同的Ras在人类癌症的突变频率变化,k - Ras基因的三个,是最经常突变同种型。6
“Ras蛋白突变以这样一种方式,使本构信号,因此不受控制的扩散和迁移/在许多癌症入侵。”
Giancotti继续说:”而许多癌基因被激活的版本信号蛋白质,许多肿瘤抑制通常抑制信号。因此,致癌突变干扰信号控制细胞粘附和信号的电路,使细胞携带他们增殖和入侵不受控制的方式。”
致癌突变,异常信号和肿瘤发生
这里我们强调三个例子可以用来例证中异常激活的信号通路癌症:
Ras蛋白
Ras蛋白作为分子开关,控制通路的激活和监管,负责许多细胞的行为。5
Giancotti凸显出Ras-affected通路的两个例子:“Ras蛋白是一种控制激活GTPase Raf-MEK-extracellular signal-regulated激酶(ERK)和PI-3K-AKT信号通路,通过他们,调节细胞生存,细胞增殖和迁移/入侵响应矩阵粘附和生长因子刺激。”
哺乳动物细胞表达三个截然不同但密切相关的Ras蛋白(k - h和n),它可以成为突变激活反过来促进肿瘤形成。不同的Ras在人类癌症的突变频率变化,k - Ras基因的三个,是最经常突变同种型。6
“Ras蛋白突变以这样一种方式,使本构信号,因此不受控制的扩散和迁移/在许多癌症入侵。”
Ras-Raf-MEK-ERK信号级联可以通过不同的刺激被激活(例如,受体酪氨酸激酶和G protein-coupled受体)。Ras以及其他上游受体基因的突变会导致异常Ras-Raf-MEK-ERK信号激活。这个特定的通路中发挥着关键作用在肝细胞癌(HCC)的发展和乳腺癌。6
Ras,英国皇家空军,MEK的兵,以及其他相关的分子获得了太多的关注作为癌症的潜在治疗靶点。抑制剂表1中列出的一些示例。
表1:Ras-Raf-MEK-ERK信号传导抑制剂的例子
| MEK抑制剂 |
英国皇家空军抑制剂 |
RAS抑制剂 |
| 索拉非尼(多吉美湾43 - 9006) |
3144年pan-Ras抑制剂 |
Wnt /β-catenin信号
Wnt信号与许多癌症包括特异表达;白血病、黑色素瘤、乳腺癌和肠道癌症。7事实上,2012年的一份报告由癌症基因组图谱(TCGA)财团估计> 90%的零星的结肠直肠癌包含至少一个变更Wnt通路调节器。
”突变,防止β-catenin退化,如某些突变β-catenin本身或破坏复杂组件APC,劫持再生信号,有助于结直肠癌等恶性肿瘤的发展。”Giancotti说。
腺瘤息肉病杆菌(APC)的负监管机构规范Wnt信号(β-catenin依赖)通路和许多蛋白质包括β-catenin能够绑定。一个条件称为家族性腺瘤息肉病,其特点是癌症的结肠和直肠,突变的结果APC基因。7、8
维维安,组长弗朗西斯·克里克研究所扩展了APC的关系,Wnt信号和结肠癌:“Wnt信号是一个基因通路功能,促进细胞生长。仔细Wnt信号通路在正常细胞是由一个叫做APC基因控制,哪些功能,防止过度的细胞生长和肿瘤的形成。然而,大多数的结肠癌有APC基因的突变,最终导致hyperactivation途径导致癌症。”
李娜的团队的研究侧重于阐明如何正常和异常的Wnt信号以及这如何影响干细胞的编程。使用三维细胞模型,称为瀑样,和基因编辑技术可以改变Wnt的水平,和其他信号分子来确定对肠道干细胞的影响。
众多wnt信号通路抑制剂被探索一系列不同的癌症包括直肠癌、黑色素瘤和乳房。5
表2:wnt信号通路抑制剂的例子7
| 豪猪抑制剂 |
抗体Wnt家族蛋白质 |
Wnt co-activator拮抗剂 |
| pri - 724 |
李涉及的重要性确定“正确”的目标:“Wnt信号通路不仅对癌细胞很重要,而且对其他许多健康的器官。例如,在肠道Wnt信号通路需要维护组织修复的干细胞数量。识别肿瘤特定目标是重要的发展中这条通路为目标的安全有效的药物。”
的神经纤维瘤病2型(NF2)作为一个肿瘤抑制基因和细胞骨架蛋白编码moesin-ezrin-radixin-like蛋白质或“梅林”(有时也称为schwannomin)。梅林帮助调节几个信号通路负责控制细胞形状、增长、粘附——它阻止细胞分裂失控地通过传感细胞间接触和限制扩散。9、10
“梅林激活河马肿瘤抑制通路和压制TOR路径。当突变,它有助于家族许旺细胞肿瘤的发展,在个人暴露于石棉肺恶性间皮瘤能够。”Giancotti说。
其他类型的癌症都与变异NF2和梅林失活,包括多形性成胶质细胞瘤、乳腺癌、直肠癌、皮肤、肝和前列腺癌。10、11
根据Giancotti最强大的解剖信号通路的方法包括:“遗传分析果蝇和其他模式生物和生化分析非洲爪蟾蜍卵母细胞和培养的哺乳动物细胞”。他解释说,他们是最强大的时候相互结合使用。
“最近,化学生物学和基因筛查与高分辨率成像的医疗设备添加到细胞信号传导的研究。”他补充道。
当涉及到的异常信号识别关键调解人或甚至确定未知的信号通路,可以治疗目标,Giancotti解释说高通量筛选 在体外或者在生物模型是关键。
“在这样的化验,sh-RNA或g-RNA库是用来识别基因抑制活化的记者或表型,而ORFeome库用来识别基因激活相同。耦合这种屏幕与屏幕小分子可能产生新化合物目标路径下考试。”
最有挑战性的一个方面的癌症药物发现的阶段目标验证——即你必须展示的功能角色的确定目标疾病表型。12
“即使是最复杂的转基因小鼠模型(GEMMs)或全面收集patient-derived异种移植(pdx)不能完全概括人类肿瘤的异质性,因此他们依赖信号通路X, Y,或z .此外,肿瘤细胞非常适应性强,能抵抗治疗通过收购其他突变或通过改变他们的命运,他们不再依赖于致癌途径最初目标。”
的NF2基因
的神经纤维瘤病2型(NF2)作为一个肿瘤抑制基因和细胞骨架蛋白编码moesin-ezrin-radixin-like蛋白质或“梅林”(有时也称为schwannomin)。梅林帮助调节几个信号通路负责控制细胞形状、增长、粘附——它阻止细胞分裂失控地通过传感细胞间接触和限制扩散。9、10
“梅林激活河马肿瘤抑制通路和压制TOR路径。当突变,它有助于家族许旺细胞肿瘤的发展,在个人暴露于石棉肺恶性间皮瘤能够。”Giancotti说。
其他类型的癌症都与变异NF2和梅林失活,包括多形性成胶质细胞瘤、乳腺癌、直肠癌、皮肤、肝和前列腺癌。10、11
探索复杂信号电路参与癌症
根据Giancotti最强大的解剖信号通路的方法包括:“遗传分析果蝇和其他模式生物和生化分析非洲爪蟾蜍卵母细胞和培养的哺乳动物细胞”。他解释说,他们是最强大的时候相互结合使用。
“最近,化学生物学和基因筛查与高分辨率成像的医疗设备添加到细胞信号传导的研究。”他补充道。
当涉及到的异常信号识别关键调解人或甚至确定未知的信号通路,可以治疗目标,Giancotti解释说高通量筛选 在体外或者在生物模型是关键。
“在这样的化验,sh-RNA或g-RNA库是用来识别基因抑制活化的记者或表型,而ORFeome库用来识别基因激活相同。耦合这种屏幕与屏幕小分子可能产生新化合物目标路径下考试。”
最有挑战性的一个方面的癌症药物发现的阶段目标验证——即你必须展示的功能角色的确定目标疾病表型。12
“即使是最复杂的转基因小鼠模型(GEMMs)或全面收集patient-derived异种移植(pdx)不能完全概括人类肿瘤的异质性,因此他们依赖信号通路X, Y,或z .此外,肿瘤细胞非常适应性强,能抵抗治疗通过收购其他突变或通过改变他们的命运,他们不再依赖于致癌途径最初目标。”
尽管很难找到一个真正有效的药物,有许多成功的故事。Giancotti突显出一些例子的疗法用于治疗癌症的目标信号:“伊马替尼(格列卫)是第一个oncogene-targeted疗法用于癌症治疗。它是一种催化ABL酪氨酸激酶的抑制剂,控制在骨髓细胞增殖的信号。ABL易位激活在慢性粒细胞白血病(CML)。伊马替尼在CML是极其有效的。”
Giancotti说,大多数病人接受伊马替尼进入状态非常耐用的缓解和他们的预期寿命与同龄的健康人。
b - raf抑制剂作为另一个例子,在b - raf突变黑色素瘤是非常有效的。“…特别是与免疫疗法结合使用”Giancotti解释道。“这里的想法是,细胞杀死顺向b - raf激酶抑制生成neoantigens被患者的免疫系统。”
其他的例子包括药物针对乳腺癌的雌激素受体(ER)和雄激素受体(AR)在前列腺癌,以及单克隆抗体针对ERBB2酪氨酸激酶,如曲妥珠单抗(赫赛汀)已经证明疗效特别是乳腺癌(那些需要放大的ERBB2使不受控制的促有丝分裂的信号)。
引用
1。切断R,布鲁日j .信号转导在癌症。冷泉哈布。教谕,2015;5 (4),a006098-a006098。doi:10.1101 / cshperspect.a006098
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3所示。
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12。
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