利用表观遗传学在癌症治疗

改变染色质形成复杂的DNA和蛋白质是重要的司机在许多癌症。我们探索的挑战和新疗法的发展目标表观遗传进展监管机构。

”表观遗传学最初定义为可遗传的变化,没有编码的DNA序列,但如今,人们倾向于使用更广泛的讨论与染色质生物学和染色质结构的改变,”杰西卡·唐斯教授说,表观遗传学和基因组稳定组的组长癌症研究所的研究,伦敦。

在我们的身体每一个细胞都包含什么两米的DNA紧密缠绕在组蛋白蛋白质形成一个复杂的称为染色质。但其结构紧凑可以重组以不同的方式,如通过转录后修饰组蛋白,或染色质重塑酶的活性。

在过去的十年里,表观遗传机制在推动肿瘤发展的影响日益明显。

“大规模癌症基因组测序的研究表明,表观遗传学与基因组的变化同样重要,”说。“所以,我们越了解它,我们可以使用漏洞,我们发现利用它治疗。”

染色质不仅仅是包装

改变染色质结构会产生深远的影响,许多基本的细胞过程,包括基因表达、DNA修复、复制、基因沉默和染色体隔离。

“所有的染色体在细胞可以通过表观遗传的变化影响,”乔纳森·d·Licht解释说,医学博士,佛罗里达大学癌症中心的主任。

的最佳是表观遗传变化如何影响基因的表达,这有这样一个巨大的影响细胞身份和可塑性。在很长一段时间里,研究人员已经知道,干扰肿瘤细胞的基因表达模式的后果的表型。

“你可以将东西从分化状态的东西更多的癌,“波动说。

最近,大规模癌症基因组和外显子组测序的研究表明,突变酶和机械指导修改染色质和DNA是最高度突变在人类癌症。

“这突显出这些表观基因蛋白的正常的角色,然后发生了什么他们在癌症是基本的理解可能在所有生物体所有癌症,”轻轻地说。

表观遗传学:大量的治疗机会

针对表观遗传机制的最大挑战之一是大部分丧失突变与癌症疗法。

“很难代替功能”,解释了少许。“但是似乎发生在某些情况下是它创建了一个漏洞,您可以利用。”

的SWI-SNF染色质重构复杂,这是一个主调节器的基因表达和染色质动力学,是这种所谓的“合成杀伤力”的一个例子。

“功能丧失的SWI-SNF大约五分之一的人类癌症,这是经常会发生什么创建一个依赖另一个后生监管机构,”解释了痛苦。

这导致了发展的多个目标一种叫做EZH2的酶抑制剂,目前早期临床试验治疗不同的癌症。

针对使用表观遗传学细胞分化

治疗干预的另一个途径是通过改变肿瘤细胞的分化状态。一个例子来自急性髓系白血病(AML)患者的突变基因编码异柠檬酸脱氢酶(IDHs)。

“这导致代谢物的积累,毒药表观遗传酶和改变了正常细胞的基因表达模式,有效地在mid-differentiation冻结他们,”解释了少许。

今年早些时候,美国食品和药物管理局(FDA)批准了药物ivosidenib治疗成人患者复发或难治性AML和突变IDH1——第一个药物在其类。

“后生监管机构现在可以功能和细胞白血病细胞分化的一个程序,恢复“轻轻地说。“那么,癌细胞完全分化成成熟的白血细胞,然后死去了。”

药物会有戏剧性的效果,一些患者完全缓解连同经历更少的副作用。

“你不给大剂量的化疗,擦出肿瘤和正常的血细胞,这意味着患者可以在医院住上几个星期,“轻轻地说。

药物通过未知的机制

最早的成功故事展示目标表观遗传监管机构的潜在的抑制剂的发展目标组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac)。但是,这些药物因缺乏特异性而臭名昭著。

“当他们试图使他们更具体,实际上他们不那么有效,所以在这种情况下,它表明抑制更多的家庭成员是什么效果,“波动说。

尽管许多HDAC抑制剂现在批准临床使用,目前还不清楚它们是如何工作的。“事实上表观遗传药物被批准,没有完全理解如果他们真的对基因表达有影响,“轻轻地说。

冰山的制药

尽可能多的表观遗传监管者与几十种不同的家庭成员,还有大量的潜在的治疗机会。

“我们只麻醉一小部分能够做些什么,”说。

例如,有超过40个不同的人bromodomain蛋白质作为分子胶不同监管区域的基因。一个协作努力的国网公司(结构性遗传学协会)——旨在确定所有这些蛋白质结构并生成抑制剂,可以针对他们。

然而,一些表观遗传监管者巨大multi-subunit复合物,很难使用小分子的目标。

“抑制活动使用一个化学绑定一个面对一个大分子复杂的实际上是一个相当大的挑战,“波动说。

一种绕过这将是使用替代方法,如PROTAC疗法工作通过抓住一个蛋白质的蛋白酶体降解。

重点了解复杂的表观遗传机制

尽管研究人员知道的方方面面可以突变在癌症表观遗传调控,有很多工作要做更多的工作去理解复杂的分子机制。

“我们仍然在编目的阶段——我们几乎完成了所有的基因组测序,但我们仍在努力理解这些突变的功能的影响在不同的语境中,“轻轻地说。

下一阶段是寻找潜在的可利用的治疗解决方案,与许多研究人员开展大规模的功能筛选平台寻找合成杀伤力。

“我们使用CRISPR-Cas9技术系统地摧毁一个后生调节器,看是否癌细胞现在已经获得了一个新的易感性,“轻轻地说。

这些筛选平台越来越复杂,使用更多的生理状态与转向系统,如三维细胞培养或patient-derived瀑样。

其他技术进步使研究人员能够得到一个清晰的3 d染色质的组织。

“我们得到的技术允许我们做全基因组修改和详细的三维映射的映射的事情,我们甚至可以在单个细胞水平,”说。

表观遗传药物精密工具药

研究人员在这个迷人的,然而复杂,现场希望对其可能改变癌症药物。

“我希望的是,我们将抑制剂越来越强大,越来越具体,所以他们可以使用有针对性的方式作为精密医学的一部分,“轻轻地说。

已经有了与理论水平,表明表观遗传治疗的潜力,有很多对未来的乐观。

“有许多事情来——药物加载更多的目标,改善疗效,联合疗法——我们将会看到一个巨大的影响,”结束痛苦。