利用Glycome进行癌症治疗

癌细胞表面经常表达不同类型和水平的糖蛋白健康的细胞因此，人们对它们作为潜在的抗癌靶点产生了浓厚的兴趣。虽然在早期研究中已经有一些候选疫苗的例子，这些努力尚未取得任何成果．然而，最近的进展表明，我们即将看到癌症糖组的复苏。

糖蛋白在癌症中的潜力

马克·冯·伊茨斯坦教授是一位重要的化学糖生物学研究人员，他领导的团队发现了抗流感药物瑞乐沙(扎那米韦)。现在，作为澳大利亚格里菲斯大学糖组学研究所所长，他正在将糖组学的力量应用于该研究所“与具有全球影响的疾病作斗争”的愿景。癌症是一个高度优先的领域。

他解释说:“我们已经知道，当细胞进入癌变状态时，糖原(即细胞表面的碳水化合物语言)会发生重大变化。”“此外，随着癌症的发展，会发生进一步的变化，使癌细胞得以动员和扩散。“这些变化为癌细胞提供了一种优势，例如免受免疫系统或动员的保护。描述癌细胞糖蛋白为发现新的生物标志物提供了令人兴奋的机会，这将有助于早期诊断工具，不仅为药物发现提供新的方向，还可能为疫苗开发提供新的方向。”

为了开发这一潜力，该研究所已经建立了澳大利亚癌症糖组学中心(A2CG)，这使得在癌症糖组学方面进行大规模研究成为可能。“我们坚信，该中心和研究所开展的工作将改变我们对癌症的认识，并为新的诊断和治疗提供令人兴奋的机会。科学融合正在成为常态，在传染病和癌症的糖组学中有许多相似之处。思想和概念的相互交融将是一个自然的结果。”

目前糖组学面临的挑战

然而，还有一些障碍需要克服。von Itzstein说，一个主要的挑战是确保获得足够的精心挑选的患者标本用于数据收集和分析。“我们需要有大量的患者材料队列，才能得出具有统计学意义的结论。在我们研究所，我们通过确保与世界各地拥有此类队列的医院的相关临床研究人员合作来克服这一问题。”

一个更具技术性的挑战是对来自复杂生物样本的糖蛋白进行全球分析，这是由于这些有趣分子的异质性和相对较低的丰度而变得困难的。一种新的利用糖蛋白独特性质的高亲和力方法可能提供解决方案。¹

“我们之前使用硼酸偶联珠从消化的酵母全细胞裂解物中富集糖肽，用于全球分析，²该研究的资深作者、美国亚特兰大佐治亚理工学院助理教授吴荣虎解释道。“但这些传统方法的结合亲和力通常不足以捕获低丰度的物种。”

为了解决这个问题，Wu的实验室采用了两步方法。首先，他们试图通过评估几种硼酸衍生物来增强相互作用，并发现一种(苯并硼酸)可以识别最多数量的糖肽。接下来，他们利用了糖蛋白的一个共同特性，即绝大多数聚糖含有多种糖。

Wu解释说:“基于这一特征，我们合成了一种树状大分子，作为受青睐的衍生物苯并硼酸酯和糖之间协同作用的平台。”“因为结合在树突状分子上的苯并硼酸分子的数量可以很容易地调节，而树突状分子提供了结构的灵活性，如果一个糖聚糖含有几个单糖，那么树突状分子中的多个硼酸分子可以与糖聚糖形成非常强的协同作用。”

使用这种方法，识别出的独特糖肽的数量增加，相互作用更强，这对于低丰度糖蛋白的富集至关重要——通常是与疾病最相关的糖蛋白。该方法可用于研究糖蛋白动力学，聚糖如何影响蛋白质的稳定性和运输，以及聚糖如何影响蛋白质与其他分子(如蛋白质或代谢物)的相互作用。Wu的实验室还与其他实验室合作，将来自卵巢癌样本的糖糖与来自未患病女性的糖糖进行比较。

癌症糖组学和药物开发

除了像这样的发现性研究，追求糖糖靶点以开发新的癌症治疗方法的研究也在复苏。

一种正在研究的方法是使用抗体对抗出现在癌细胞上的糖基表位，例如Neu5Gc分子。Racotumomab是一种针对NeuGc的抗独特型单克隆抗体，在一项针对非小细胞肺癌患者的随机II期试验中，与安慰剂相比，它具有更好的无进展和总生存期。^3.预期结果来自一个更大的，国际的，随机III期随访试验．

第二种方法是通过特定的碳水化合物识别将病毒定位到癌细胞。最近,基于这种方法的一类新药进入临床试验．OBI-888是一种单克隆抗体，靶向一种称为Globo h的糖鞘脂，鞘脂是构成细胞膜的脂质分子，存在于多种肿瘤类型上。Globo H于1983年首次被分离出来，在各种类型的癌症中高度升高。OBI-888已被证明可以通过与癌细胞结合并招募免疫细胞杀死它们来诱导肿瘤消除。但它也可以阻止免疫抑制和防止癌症血管生长，因此在治疗癌症方面具有全面的潜力。

最后，有些方法不是利用聚糖本身作为靶标，而是利用聚糖在癌细胞生长中的功能。von Itzstein和他的同事开发了一种这样的方法，使用“糖屏蔽”来阻止特定碳水化合物处理酶肝素酶的作用。⁴他们使用多核铂配合物在细胞外基质中掩盖硫酸肝素，从而阻止了需要硫酸肝素作为底物的生理相关过程。这包括肝素酶的作用，这是血管生成所必需的。在此过程中，他们通过使用铂类药物对抗不同的(基于碳水化合物的)靶点，将铂类药物的特征从细胞毒性转变为抗转移性。

“毫无疑问，我们正处于理解各种癌症细胞表面糖基化(糖化)变化相关性的重大革命的开端，”von Itzstein说。“当基因组学、蛋白质组学和脂质组学等其他基于细胞的‘组学’的结果通过生物信息学进行整合，从而对健康状态与癌症之间的关系给出更全面的看法时，糖组学的真正力量将会更加明显。”

参考文献

1.肖华，等。(2018)一种基于协同和可逆共价相互作用的大规模糖蛋白分析富集方法。Nat common . 9:16 92。doi: 10.1038 / s41467 - 018 - 04081 - 3

2.Chen, W等(2014)一种通用的化学富集方法，通过质谱(MS)绘制酵母n -糖蛋白组。摩尔。细胞。《蛋白质》，1563-1572。doi: 10.1074 / mcp.M113.036251

3.Alfonso S. et al. (2014) racotumomab-alum疫苗作为开关维持治疗晚期非小细胞肺癌患者的随机、多中心、安慰剂对照临床试验。临床癌症杂志，20(14):3660-3671。doi: 10.1158 / 1078 - 0432. - ccr - 13 - 1674
4.皮特森EJ。(2017)通过聚糖靶向抗血管生成铂。化学科学8(1):241-252。doi: 10.1039 / c6sc02515c