利用肿瘤微环境进行癌症治疗
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距离佩吉特首次提出癌症中的“土壤和种子”假说已经过去了一个多世纪，它提供了证据，证明肿瘤周围的环境与肿瘤本身一样重要。1
因为这里程碑在美国，人们对肿瘤微环境(TME)的兴趣时起时伏。但在2006年一项具有里程碑意义的研究表明免疫细胞，而不是肿瘤细胞，是肠癌预后的更好预测者，2这一领域的研究势头强劲，现在已成为密集研究的焦点。
什么是肿瘤微环境?
除了癌细胞，肿瘤还由多种不同类型的细胞组成，它们共同构成了肿瘤微环境。这些细胞包括基质细胞、成纤维细胞、构成肿瘤内血管的内皮细胞、细胞外基质，以及可能是目前最感兴趣的多种不同的免疫细胞。肿瘤通过分泌生长因子、免疫抑制分子和其他信号分子来影响微环境，这些信号分子为肿瘤的生长提供了完美的环境。
除了癌细胞，肿瘤还由多种不同类型的细胞组成，它们共同构成了肿瘤微环境。这些细胞包括基质细胞、成纤维细胞、构成肿瘤内血管的内皮细胞、细胞外基质，以及可能是目前最感兴趣的多种不同的免疫细胞。肿瘤通过分泌生长因子、免疫抑制分子和其他信号分子来影响微环境，这些信号分子为肿瘤的生长提供了完美的环境。
这就是为什么理解这种微环境并找到破坏它的新方法是癌症治疗的重要方法。
微环境建模
为了更好地了解构成肿瘤的许多细胞参与者的影响，几个实验室正在开发对TME进行成像或建模的方法，以确定新的药物靶点，或作为药物开发的临床前工具。弗吉尼亚大学癌症中心的Dan Gioeli博士与当地生物技术公司hemopshear Therapeutics合作，正在创建3D模型来模拟胰腺癌和非小细胞肺癌的微环境．该模型旨在通过结合肿瘤内部发现的不同类型的细胞来复制真实肿瘤的复杂性质和行为，例如暴露在血流巨大剪切力下的血管内皮细胞。
Gioeli说:“这个模型以一种其他肿瘤模型没有的方式融合了肿瘤血流动力学和生物转运。”“它使我们能够了解肿瘤的内部运作，从而系统地识别和测试治疗癌症的新方法。”
建模转移
在另一种方法中，来自北卡罗来纳大学莱因伯格综合癌症中心的Andrew Wang博士和Lola Reid博士合作设计了癌症转移模型，该模型反映了促进其生长的微环境。3.他们从大鼠的肝脏或肺组织中提取出“脱细胞”组织，称为生物基质，用于覆盖培养皿。然后，他们使用培养皿培养肠癌细胞，这些细胞优先转移到这些目标器官。他们的模型直接建立在佩吉特最初的理论基础上，旨在帮助科学家理解为什么癌症倾向于扩散到某些器官而不是其他器官。王教授说:“假设这是由‘种子和土壤’共同引起的——癌细胞体内有某种物质将它们驱赶到特定的器官，而土壤必须适合它们生长。”“我们的模型将帮助我们更好地了解有助于促进癌症转移的土壤条件。”
一个最近的方法发表在《生物制造》杂志上的一项研究使用互穿水凝胶开发了一个肺部肿瘤的3D模型在体外．这项工作揭示了新颖的见解关于上皮细胞向间质细胞转变的过程——转移的一个重要步骤。4
然而，这些复杂的模型可能只是一个开始，因为其他几个研究团队正在快速探索用3D或其他技术绘制整个肿瘤的方法。
在伦敦国家物理实验室，约瑟芬·邦奇教授领导的团队正在开发肿瘤的代谢图通过尖端的多尺度质谱分析方法。剑桥大学的格雷格·汉农教授是利用虚拟现实的力量创建一个交互式的，可查询的乳腺肿瘤地图。这两个团队都回答了英国癌症研究中心2015年的问题“大挑战”募集资金，创建肿瘤的3D地图．
针对肿瘤免疫环境
从这些模型中增加对TME的理解对于开发新的癌症治疗方法是至关重要的。特别是当涉及到理解肿瘤周围免疫细胞的重要性时。
玛丽亚卡斯特罗密歇根大学医学院神经外科和细胞与发育生物学教授正在测试一种新的治疗方法，旨在刺激脑肿瘤的免疫微环境。她说，这是多年来观察神经免疫学这一相对未被探索的领域的顶峰。
“牛津有一个杰出的团体，由休·佩里教授他们在大脑免疫系统状态方面做了开创性的工作，还有一个由神经病理学家领导的维也纳团队汉斯·拉斯曼教授她的专长是多发性硬化症。”“我们研究了他们的出版物，并与他们交谈，当时的共识是，由于缺乏可以从大脑内部启动免疫反应的细胞，不可能引发针对脑癌的有效免疫反应。”
靶向肿瘤微环境:双管齐下的方法
这促使卡斯特罗思考如何将这些细胞招募到大脑中，大约在同一时间，一种细胞因子，fms样酪氨酸激酶3配体(FLT3L)被发现可以做到这一点。“我们想，好吧，如果我们能让这种细胞因子进入大脑，它可能会奏效。”她将她的团队在基因治疗方面的专业知识与免疫治疗的最新进展结合起来，结果是一种双管齐下的治疗方法，使用两种重组腺病毒载体，一种编码条件细胞毒基因，杀死积极分裂的肿瘤细胞，另一种编码FLT3L细胞因子，吸引免疫抗原提呈细胞。
她说:“两种载体的结合使我们能够引起大肿瘤块的收缩，并创建免疫记忆。”“这意味着一旦原发肿瘤缩小并消失，如果肿瘤复发，免疫细胞已经准备好杀死它了。”5.6
该疗法目前正在对高级别胶质瘤进行一期试验，如果安全性被成功证明，那么他们将对预后更好的低级别脑瘤和儿童脑瘤患者进行试验。
利用肿瘤微环境来改善现有的治疗方法
在过去的几十年里，TME研究的重点之一是使用抗血管生成药物阻断癌症的血液供应。虽然这些可能并没有显示出许多人所希望的延长癌症生存期的希望，但他们是对于改善一些患者的生活质量有着深远的好处，卡斯特罗说。
她解释说:“在脑瘤中，血管变得非常漏，你会有很多肿胀，从而导致严重的副作用。”“有些病人不得不停止开车，不能自己穿衣服，然后你给他们抗血管生成药物，它使血管正常化，大脑功能突然恢复正常。因此，这对让这些患者在剩余的时间里过上更正常的生活产生了重大影响。”
TME也可能是改进现有治疗方法的关键。在美国冷泉港实验室，助理教授米卡拉·埃格布莱德和她的团队用活体小鼠肿瘤成像显示选择性抑制基质金属蛋白酶(MMPs)和CCR2趋化因子使小鼠乳腺肿瘤对药物阿霉素更敏感。这表明有可能设计TME来显著改善常见癌症对现有“经典”化疗药物的反应。7
从地图到模型，再到调节免疫微环境，很明显，对微环境的研究正在获得动力。下一代癌症治疗将不仅仅考虑TME，而且很可能涉及针对肿瘤及其周围支持网络的联合方法。
参考文献
1.Paget, S.(1889)乳腺癌中继发性肿瘤的分布。柳叶刀1,571 - 573
2.Galon J, et al.(2006)人结直肠肿瘤内免疫细胞的类型、密度和位置预测临床结果。科学313:1960-1964。
3.Tian, X. et al.(2018)在组织特异性脱细胞支架上培养结直肠癌细胞获得的器官特异性转移。自然生物医学工程doi:10.1038/s41551-018-0231-0
4.Alonso-Nocelo, M.等人(2018)基质硬度和肿瘤相关巨噬细胞调节人腺癌细胞的上皮向间充质转变。生物工程10(3):035004。1758 - 5090 . doi: 10.1088 / / aaafbc。
5.Ali S, et al.(2005)联合免疫刺激和有条件细胞毒基因治疗可在大型胶质瘤模型中提供长期生存。癌症研究6(16):7194-7204。在重点部分中描述。PMCID: PMC1242178。
6.Curtin JF等(2009)HMGB1介导内源性TLR2激活和脑肿瘤消退。公共科学图书馆医学6 (1):e10;PMCID: PMC2621261。
7.Nakasone, E.等(2012)化疗期间肿瘤-基质相互作用成像揭示了微环境对耐药的贡献。癌症杂志21 (4):488-503
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