癌症的记忆:关于癌症和细胞外基质可以告诉我们如何应对它

即使很久以后,成功的治疗某些癌症,我们的身体可以继续受到疾病的影响。事实上,它已经被观察到癌细胞留下一个“生物记忆”,可以在未来癌症的复发的可能性更大。研究人员一直在研究这种现象通过检查慢性炎症的作用在癌症和癌症相关疾病的发展。尽管炎症是一种正常的免疫系统的反应保护身体免受伤害和入侵者(如病毒和外国细菌),它有时会失控。这样的“慢性”炎症长期以来一直与癌症有关,尤其是最致命的和无法治愈的类型。但这个神秘的关系的细节也长不顾科学说明——直到现在。

慢性炎症导致癌症呢?

60岁以上的一个科学家小组分布在四个国家——加拿大、以色列、英国和美国——正在瓦解这个古老的谜。该研究项目, 风暴癌症 ,这代表间质改变癌症,是由英国癌症研究中心(CRUK)大的挑战 。博士领导的团队。 西娅Tlsty 加州大学旧金山分校(UCSF),是开拓一个全新的方法来理解“最恶劣的癌症,使用最先进的技术,其中许多他们正在开发沿着!

慢性炎症相关的癌症占大约25%的癌症相关的死亡,或者全世界每年超过170万人死亡。已经观察到,一些癌症组织似乎有一个共同的途径,从某种伤害。这种损伤可能导致慢性炎症和随后的保护组织的变化,这一过程被称为化生。在大多数人来说,这些变化函数很好地保护组织免受进一步的攻击,在一小部分人,这成为中级癌前期状态,可以全面的癌症进展。

了解慢性炎症可以导致癌症,小组正在研究组织的基石,特别是两个细胞间,周围的蛋白质物质,以及一切与彼此交互的方式。上皮细胞,它可以转化为恶性肿瘤细胞,坐在一层基质细胞。他们交流使用生化使者在细胞外基质(ECM),细胞悬浮的脚手架。几十年来,实验表明,细胞的上皮细胞和成纤维细胞——之间的对话和最近与其他基质细胞类型(内皮细胞和淋巴细胞、巨噬细胞和许多免疫细胞类型(B细胞、T细胞、树突状细胞))——可以确定一个上皮细胞转换成一个侵入性肿瘤细胞,或肿瘤细胞像一个正常的细胞。

如果你把一个正常的上皮细胞(从健康组织)基质细胞的肿瘤,肿瘤上皮细胞会表现得像一个细胞。此外,如果你把一个肿瘤细胞从健康组织基质细胞,肿瘤细胞会表现得像一个正常的健康的细胞,尽管保持改变的基因型。这表明基质因此主导和动态。调查如何控制基质细胞上皮细胞,表明基质ECM是主导和动态。因此,一个健康的基质环境将癌症治疗成功的关键。

风暴癌症:重组基质细胞,以防止或逆转癌症

阐明如何改变基质细胞和ECM程序上皮细胞变成癌症或相反健康的基质细胞和ECM如何重组癌症再次成为健康细胞,震荡癌症团队正在研究癌症的四个身体部位,在疾病过程通常始于条件引起的慢性炎症。在食道,造成的损害慢性胃酸倒流会导致巴雷特食管的发展。在肺、支气管粘膜的炎症,可由吸烟引起的,可能会导致慢性支气管炎。在胃里,胃粘膜慢性炎症,常由细菌引起的,如幽门螺杆菌,可以导致胃炎。在结肠,慢性炎症可引起结肠炎和其他炎性肠道疾病,如克罗恩病和溃疡性结肠炎。

这四种癌症是典型的慢性炎症反应癌症的例子。癌症往往是恶性、转移、难治性,致命的。四个阶段健康组织和癌症之间已确定:正常,化生,发育不良,肿瘤。图表疾病的自然历史和理解细胞进化和生态微环境,团队是所有四个阶段检查的组织样本,由病人和医院生物银行捐赠。一旦获得,从这些样本是由单细胞分析细胞RNA序列和3 d复合成像。同时,同一患者的样本准备使用协议优化UCSF提取和净化ECM从新鲜组织样本或从福尔马林固定石蜡包埋标本(FFPE)。这些ECM样品发送到巴克老龄研究所(诺瓦托,CA)使用质谱(MS)进行蛋白质组学分析。后一种类型的分析是非常核心的项目(参见图1)。


图1:蛋白质组学是如何在风暴癌症与其他多学科团队项目。信贷:卡梅隆Wehrfritz巴克老龄研究所(诺瓦托,CA)。

蛋白质改造细胞外基质:原因和治疗?

标题的蛋白质组学分析博士的团队。 Birgit先令 在巴克衰老研究所实施的长期合作者新女士扫描类型和低流量的方法。那里,ECM样品处理和分析先进四极飞行时间(QTOF)女士仪器,使用深度扫描和专业没有针对性,data-independent方法(DIA)称为片收购。这种方法全面检测和量化每个检测肽在ECM样本被映射回资料全面的蛋白质存在于样品。每个分析需要两到三小时,导致一个多维读出所以彻底本质上创建一个数字档案的样本,这样它可以re-interrogated(收购后)新信息即使没有额外的患者样本。因此,随着项目的进展和新的蛋白质重组癌前期的候选人被认为是有趣的标记或肿瘤细胞,团队可以回顾获得数据来检查这些蛋白质是否被检测到,如果是这样,他们对丰度是否不同样品之间。片的另一个好处是消除等压标签,需要所有样本为可比性同时被收购。相反,收购label-free狭长,健壮,精确到每一个样本都可以单独分析,当它到达实验室,同时还支持相对比较准确和样品之间的量化。

一直走强,事实上,蛋白质组签名样本之间的这种相关性已经让到目前为止(个人沟通)。一个戏剧性的ECM重塑已经瓦解,特别是在正常和化生的阶段,当大约80%的ECM蛋白质组已经改变。其中的一些变化坚持发育不良和癌症而其他变化更动态和瞬态增加化生和发育异常阶段紧随其后的是一个戏剧性的损失在肿瘤阶段。此外,举起不同癌症类型之间的变化,表明确实有一个共同的疾病过程。一起验证通过单细胞测序和多路图像数据,这指向广泛观察到的ECM重塑,以应对慢性炎症疾病过程中的关键一步导致某些癌症。现在的关键是找出区别个体发育不良和癌症的进展——绝大多数。什么触发进程以及如何预防或逆转。

拼图的最后一块位于一代的疾病模型,从2 d细胞培养,3 d微流体 organs-on-chips 小鼠模型。这些模型允许研究人员测试候选人蛋白质生物标记物是否确实可以构成目标使诊断、危险分层、治疗。其中的一些模型,如organs-on-a-chip,可以创建利用个体病人的细胞,因此也可以提供个性化医疗的大道。

按照参与病人者们确保病人最重要的问题是回答说,该项目已经四年。鉴于到目前为止取得的显著进展,这部小说的方法专注于细胞和细胞外基质周围肿瘤,而不是只在肿瘤细胞上,看起来非常有前途的技术,很可能产生一个真正巨大的飞跃在癌症生物学研究。了解癌症的生物记忆效应的确可能转化为新颖的治疗方法,重组生物矩阵,以防止或逆转癌症,一劳永逸。

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