早期肿瘤试验的缺陷和前景

传统的肿瘤学试验可能存在缺陷，成本高，并且出错率高。此外，癌症治疗的改进也可能受到传统肿瘤学试验所需的价格、时间和参与者数量不断上升的严重影响。在早期发展阶段更好的累积决策可能会带来更大的临床成功机会，因为可以为正确的早期指标在正确的患者群体中确定和测试正确的剂量。

在本文中，我们将深入研究当前和未来早期肿瘤试验方面。

1期肿瘤试验的发展

随着分子引导和免疫肿瘤制剂的引入，治疗癌症的药物库存迅速增长。当使用这些药物时，在晚期癌症患者身上看到了持续的积极结果，这为成功的新治疗方法可以迅速实施带来了希望。这反过来又促使我们重新思考现有的早期临床试验原型，以及以有效的方式测试新药物的方法。

下一个阶段的临床试验必须解决以下几个关键原则:

• 能够根据毒性评估剂量
• 有效地集成一致的扩展模型
• 基因组和生物标记驱动方法的进展。

进行肿瘤试验-适应性设计

肿瘤药物的开发大约需要7年的临床评估，而且成功率往往低得令人沮丧——低至7%的肿瘤疗法获得监管机构的批准并上市。随着研究性新药进入第一阶段测试，制药公司和制造商正在拼命寻找新的方法来彻底评估潜在的治疗方法。

传统的“固定”试验设计使用基于概率的策略。事先对剂量、随机化和样本量作出决定，在测试期间通常不作修改。另一方面，遵循自适应设计的测试更加灵活。作为临床试验的过程可以修改，往往使其更有效，全面和信息。

连续复评法

第一阶段的主要重点通常是评估实验药物的最大耐受剂量(MTD)和未来第二阶段试验的推荐剂量(RD)。由于患者的反应差异很大，RD往往是错误的，因此长期存在一个困境，即研究人员希望迅速增加剂量率，以给患者一个“最佳”剂量。然而，剂量的突然增加可能导致潜在的致命毒性，甚至过早死亡，可以通过谨慎的剂量增加试验来预防。在常规系统中，当一定数量的患者没有表现出试验方案中规定的剂量限制毒性(DLT)时，剂量水平就会增加。

连续再评估方法(CRM)，由O 'Quigley等。，是基于贝叶斯方法的，其目的是尽量减少接受无效低剂量治疗的患者人数，然后获得越来越准确的MTD数字。连续再评估方法已被证明在某些方面优于传统技术。CRM方法提供了对DLT发生概率的定量理解。CRM还提出了在实际研究之前，利用来自不同来源的现有信息解释剂量与毒性相互作用的不确定性的可能性。

定量成像

执行肿瘤药物试验遍及全国21个^圣Century可能反映了人们越来越意识到有效的癌症治疗可能需要个体化或联合使用。

成像技术与分子分析相结合是帮助决定“继续”或“停止”药物开发的有价值的工具——无论是在临床前阶段还是临床阶段。

最近对多种分子靶向药物在多个肿瘤阶段具有独特效果的测试表明了基于解剖成像的反应标准的缺点。结合分子靶向药物的试验为临床设计的几个关键方面提供了建立和标准化创新的、实用的成像参数的机会。

MTD可能不适用于分子靶向药物的1期药物试验。为了确定生物活性药物在指定部位传递所需的最小剂量，需要生物标志物。定量成像(QI)方法可以用来说明药物输送到肿瘤的特定部位和/或易感因素，如与目标调制相关的生理变化。

在招募QI临床研究人员时，研究人员可能会面临患者的忧虑。QI临床试验非常耗时，一些程序，如FDG-PET，需要在现场花费几个小时，同时保持禁食等参数。研究人员还发现，与新治疗模式的试验密切相关的QI试验似乎比单纯的成像试验(而不是筛查)更快地接收患者。患者决心获得新的治疗方法，而QI可能被认为是研究的一个重要组成部分。在临床研究中，患者确实提出了与QI元素相关的风险增加的担忧。这些担忧可以通过提供预期的内容和与程序相关的协议来解决。

剂量扩大试验

分子靶向药物试验使临床研究人员能够显著改善特定患者的治疗结果。这些发展加剧了在药物开发周期中尽快测试抗肿瘤活性的需求，最终出现了抗肿瘤药物的1期试验更大的参与者群体，旨在提供疗效和安全性的早期临床证据。第一阶段的研究原型正在逐渐扩展，不再强调安全性，而是在进入第二阶段试验之前，通过引入剂量扩展队列(DECs)来寻找最成功的药物。

目前，此类一期试验通常涉及一个剂量递增程序，以确定MTD，然后是一个剂量递增阶段，以确定RD。DEC对患者的资格标准通常是有限的，并专注于目标特定的分子特性，疾病类型，有时两者兼有。DEC研究有不同的目标-确保确定安全剂量水平，获得初步的治疗益处，并确定可能从临床试验中受益的特定患者的人口统计数据。

DECs使研究人员能够在一期试验期间将试验人群限制在患者人群的特定亚组。因此，不需要多个2期临床试验，从而降低了与多个2期临床试验相关的成本。在各种剂量水平的所有试验中，它证明了备受青睐的安全性和效率。

第一阶段试验的有效性

肿瘤学早期试验，特别是1期试验，通常被认为是“毒性试验”，除了确定所测试药物的不良反应外，被认为几乎没有临床益处。从三个独立的临床试验阶段过渡到实施靶向特异性疗法和免疫疗法，对早期临床试验产生了特别大的影响，并促成了目前早期临床试验的反应结果日益进步的情况。

作者的传记

Cody J. Bollerman与Synteract合作，Synteract是一家提供全面服务的临床研究机构，提供包括临床操作、生物统计学和数据管理在内的独立服务。