脓毒性休克和转移:找到罪魁祸首
最近的一项研究发表在自然牵头研究人员的居里研究所显示一个新的分子,根据糖尿病药物二甲双胍,可以结合铜,从而防止急性炎症和败血症。在癌症传播基本copper-driven过程是相同的。因为每年有1100万多人死于感染性休克和90%的癌症死亡是由于转移,这为新疗法带来了福音。
金属控制细胞在炎症和癌症吗?
工作开始在COVID-19流行病的爆发。我们之前发现的金属铁调节细胞状态转换,通过改变代谢和所谓的癌症细胞的表观遗传特征。这是由蛋白CD44,也在激活免疫细胞。大流行,很明显,炎症导致感染性休克是COVID-19患者死亡的主要原因。我们着手调查这些潜在的炎症和筛选过程金属螯合剂,这可能阻止这些流程,在癌症和传染病。这是一个项目的起源,最终发现潜在的生物过程在炎症和癌症是相同的,与一个新的前提使用新颖的分子称为supformin治疗干预。
炎症引起的铜可以supformin拦住了
通过分析金属体内平衡在巨噬细胞的免疫细胞和癌细胞,我们发现细胞在炎症状态和侵略性癌细胞增加铜的水平。这个铜内化进入细胞细胞器的蛋白质CD44和积累重要的能源生产,线粒体,它催化可逆反应的关键酶共基质NAD (H)。我们设计了一个基于二甲双胍的新分子,可以通过绑定铜块这个反应。这导致代谢物水平变化,进而改变基因表达所必需的,所谓的表观遗传变化。这个过程被确认在动物中,这种新的分子可以防止老鼠感染性休克。
论文的主要结论是:
- 激活细胞州铜含量增加
- 铜驱动器炎症和潜在癌症转移
- 铜催化的氧化生物分子NADH的关键
- 一个新的小分子基于二甲双胍能阻止炎症和癌症细胞的变化
防止败血症和转移形成癌症
这项工作建立了铜在炎症和机械的目标表明,它可以有针对性的药物。我们证明的基本流程是相同的在癌症转移的形成,给这些途径一般自然。鉴于supformin基于二甲双胍,目标线粒体铜,这项工作也表明行动的一般模式的煤炭价格药物二甲双胍,这可以解释其他表型和效果观察与二甲双胍在文学。发现铜催化的互变现象NAD (H)是很重要的,因为这些代谢物在许多细胞反应是至关重要的,特别是在线粒体三羧酸循环燃料,主要提供通路在细胞能量。这项工作给机械的基础上如何控制细胞状态,即。通过改变能量代谢,导致控制基因表达的表观遗传变化。金属通常被视为纯粹的代数余子式细胞。然而,这些金属都是强大的催化剂在物质世界中,因为生活已经在物理世界的局限,他们应该被视为关键细胞球员,拉斐尔·罗德里格斯教授提出的一个想法。我们的结果铁和铜把这些金属到生物学的聚光灯下。
这些发现改变了我们对炎症和癌症的转移形成监管和提供一种新的治疗干预的方法。从而可以开发新的药物适应症的一个数组,包括脓毒性休克和癌症。这项工作彻底改革我们如何考虑基因表达的变化,把图片作为线粒体细胞器控制细胞的行为方式。它还提供了一个有趣的进化角度,线粒体被认为是来自细菌内共生假说。我们我们是谁,因为细菌几十亿年前吗?
Supformin已成功在动物模型中进行了测试,但是结果现在需要进行人体临床试验。这个过程已经启动,但仍需要时间和精力来实现。这种机制是研究癌症的免疫细胞和一些模型。在所有癌症无处不在吗?它能被利用在所有炎症设置,包括慢性和急性炎症?这个还不清楚,需要进一步的科学研究。
这项工作将在未来?
Supformin现在必须将发展成一个实际的药物来帮助人们治疗脓毒性休克或防止转移的形成。这个地区有巨大的希望和需要艰苦的和彻底的科学和临床调查。这个途径参与其他生物过程支撑细胞状态的变化,如开发或红细胞生成(红细胞成熟)?这项工作现在将打开一个全新的领域研究金属在细胞可塑性的作用。
参考:我还et al .,促使炎症的制药copper-signalling通路,自然,2023,617,386 - 394 doi:10.1038 / s41586 - 023 - 06017 - 4
关于作者
斯蒂芬妮还居里研究所的资深科学家。
塞巴斯蒂安•穆勒研究所的资深科学家居里/ INSERM。
塔蒂阿娜Caneque研究所的资深科学家居里/ CNRS。
安东尼Versini苏黎世大学的博士后研究员。
拉斐尔·罗德里格斯研究主管CNRS和“化学ical癌症生物学和分子医学”居里研究所的团队领导。
