寻找泛冠状病毒疫苗

冠状病毒显然会导致毁灭性的大流行，我们可能会在有生之年经历另一场大流行。为未来可能爆发的疫情或SARS-CoV-2的新变种准备疫苗是有意义的。

2002年，严重急性呼吸道病毒(SARS)在中国爆发，8000名感染者中有十分之一死亡。2012年，中东呼吸综合征(MERS)被发现是骆驼身上的冠状病毒，偶尔会感染人类。2018年，一名来自科威特的男子被诊断为中东呼吸综合征在韩国，导致186例，其中38例死亡．也有迹象表明那是19世纪末^th世纪大流行涉及一种流行的冠状病毒OC43，而不是流感。如今，这种病毒仍然会导致普通感冒，而且可能也是导致老年人死亡的一个被低估的原因。

在非典之后，科学家们开始调查这种病毒的起源和自然宿主，报道带有sars样病毒的中国马蹄蝠，其中一些是能够利用人类表达的ACE2受体。然而，在2020年12月，当一种新疾病的初步报告在中国浮出水面时，世界上没有冠状病毒疫苗。“在SARS爆发后，我们失去了兴趣，未能完成疫苗的开发，以防止再次爆发。我们不能再犯同样的错误。国家过敏和传染病研究所(NIAID)评论中提到在大流行早期。现在，研究人员、疫苗开发人员和科学资助者正在准备，努力开发可以抵御多种冠状病毒的疫苗。

“现在有一种观点认为，我们应该为一些我们不知道但可能出现的事情做好准备，”教授说帕梅拉Bjorkman帕萨迪纳市加州理工学院的病毒学家。“在过去20年里，我们经历了三次由人畜共患(动物)源的乙型冠状病毒引起的流行病或大流行:SARS-1、MERS和SARS-2。”疫苗专家怀疑我们能否研制出一种疫苗所有冠状病毒，但β冠状病毒属将是明显的第一个目标，因为这是最近爆发的一种。还有两种“普通感冒”冠状病毒属于β属，所以一种通用的冠状病毒疫苗可能可以预防它们。

多个领域

多个研究小组已经接受了开发这种疫苗的挑战。9月， NIAID宣布奖项拨款3630万美元，资助三家学术机构开展研究，开发预防多种冠状病毒和病毒变异的疫苗。NIAID主任安东尼·福奇在一份报告中说:“这些新的奖项旨在展望未来，为具有大流行潜力的下一代冠状病毒做准备。新闻发布会上．

一个杜克大学项目旨在为未来大流行开始时的乙型冠状病毒提供疫苗。“我们研究艾滋病疫苗已经超过15年了，这是一种非常困难的疫苗，”教授说巴顿海恩斯他是杜克大学这个新项目的负责人。这为最近基于部分刺突蛋白的泛冠状病毒候选疫苗提供了灵感。具体来说，来自SARS-CoV-2的刺突的24段受体结合域被酶附着在来自细菌的蛋白质纳米颗粒上。据报道，这种实验性疫苗能引发中和蝙蝠冠状病毒、SARS- cov -2、原始SARS和两种大流行变种的抗体。

海恩斯说:“我们将它与辉瑞和Moderna疫苗设计的mRNA疫苗进行了比较，它诱导了更高滴度的抗体，并且更好地击中了当时的变体(α和β)。”海恩斯乐观地认为，这种疫苗可以预防所有sars样病毒，包括omicron变种。他解释说，尽管β属冠状病毒中刺突中的氨基酸序列各不相同，但“所有冠状病毒的受体结合域上都有一个点是共同的，我们证明了我们正在为这一特定群体诱导那些广泛反应性抗体。”疫苗中还添加了一种由明矾和一种受体激动剂组成的免疫增强佐剂，这种受体激动剂可触发一线免疫细胞。他们的自然纸据报道，猴子对SARS-CoV-2有突出的抗体反应。海恩斯解释说:“我们的目标是生产第二代疫苗，它将中和未来三年内可能出现的所有SARS-CoV-2变种，以结束这场大流行。”

变体增加动力

在加州，比约克曼正在研制一种乙型冠状病毒疫苗，这种疫苗也依赖于多种受体结合域。她解释说:“我们把RBD(受体结合域)的混合物放在一个纳米颗粒上，我们称之为镶嵌RBD纳米颗粒。”“我们希望它能特别触发交叉反应的抗体，所以如果你不包括一个特定的菌株也没关系。”一种假设是，这些抗体会识别出病毒间共享的更保守的区域。比约克曼正在对带有人类ACE2受体的转基因小鼠、仓鼠和非人灵长类动物试验她的候选疫苗。

新的担忧变体的威胁给这一领域带来了额外的动力。比约克曼回忆说:“有一段时间，每个人都说没关系，我们有疫苗，不需要另一种，但当变异出现时，这种说法就停止了。”她正在与教授合作阿兰·汤森的团队苏格兰的一家公司与英国工艺创新中心合作，目前正在生产临床级疫苗，目前只有一个受体结合域。比约克曼在镶嵌纳米颗粒方面的工作在大流行之前就已经取得了进展，因为她曾将其作为一种新的流感疫苗和一种潜在的艾滋病毒疫苗的策略。

另一个项目Brigham and Women 's Hospital的研究人员通过关注刺突蛋白S2部分的一个区域，试图发现更持久的泛冠状病毒免疫。这部分不与细胞结合——这是S1的工作——而是帮助病毒与细胞融合。同时，受体结合域位于S1亚基上中和抗体的关键目标。

另一个最近的研究确定了与S2的一部分交叉反应并抑制β -冠状病毒的人类抗体。研究人员提出了尽管困难重重，但这类天然抗体的经验教训可以促进广泛的乙型冠状病毒疫苗的开发。没有参与这项研究的Duane Wesemann教授说:“我不认为我们已经耗尽了作为疫苗靶标的峰值的潜力。”Wesemann的布里格姆团队他发现从以前的冠状病毒感染中恢复的免疫力与从COVID-19恢复后更快的愈合和更强的抗体持久性有关。

他指出，我们对SARS-CoV-2病毒抗体的知识不完全，并补充说，“我们不了解调节抗体反应是长时间还是短时间的所有特征”。他研究的部分目标是更好地了解免疫系统对病毒的反应，从而揭示如何对乙型冠状病毒产生更持久和更广泛的反应。

Wesemann的工作将创建一个扰动矩阵来调节冠状病毒疫苗的不同可控方面，例如剂量间隔、给药途径、是在一种疫苗中使用多个毒株还是按顺序使用不同毒株，以及免疫增强佐剂的影响。通过这种方式，他的实验室将回答一些基本问题，即是什么改变了抗体对冠状病毒反应的广度和持久性。“我们能不能先注射SARS-CoV-2，然后再注射MERS ?这是否会引发免疫反应，对所有病毒都有效，包括我们没有在疫苗中使用的另一种冠状病毒?威斯曼问道。

T细胞

当我们的免疫系统对抗病毒感染时，B细胞产生的抗体并不是全部。CD4辅助性T细胞是促进这种抗体反应所必需的，而CD8杀伤T细胞则终止受感染的细胞。设计激活T细胞的疫苗这是开发泛冠状病毒疫苗的另一条途径。

伦敦的研究人员此前研究了通过PCR检测SARS-CoV-2呈阴性且从未开发出针对该病毒的中和抗体的医护人员。他们的证据表明这些人天生就能通过T细胞抵抗感染，从而阻止病毒形成感染。T细胞发现了病毒的内部复制(被感染的细胞在其表面显示少量病毒蛋白，引导T细胞识别并摧毁这些细胞)。这次补习可能是因为新冠病毒感染之前到新冠病毒的出现，指出博士。狮子座Swadling他是伦敦大学学院的研究作者。

研究人员说，这可以用来开发T细胞冠状病毒疫苗。它可以提供更持久的免疫力，更早地阻止病毒，说教授玛拉Maini他也在伦敦大学学院工作。它可能被证明对泛冠状病毒T细胞疫苗有用，因为内部蛋白质往往比病毒包膜外部的刺突蛋白更稳定。Wesemann解释说:“T细胞的反应被认为是更广泛的，而且在所有冠状病毒(包括甲型冠状病毒)中具有更强的交叉反应。”

其他冠状病毒

虽然β -冠状病毒属是泛冠状病毒疫苗的优先目标，但α属也没有被遗忘;两种人类冠状病毒-229 e和NL63 -在人群中流行，可引起普通感冒症状，属于本属。有人怀疑当这些病毒第一次感染人类时，它们也引起了大流行．此外，所有这些地方性冠状病毒越来越多地联系在一起有比普通感冒更严重的疾病。

Wesemann说:“如果我们成功研制出对抗β -冠状病毒家族的疫苗，那将是一个巨大的成功，我们将尝试将其扩展到α(组)。”此外，找出如何引发针对多种冠状病毒的更广泛的免疫反应，也可以用于改进COVID-19疫苗，从而应对未来令人担忧的变种。

“有几种方法可以研制出具有广泛保护作用的冠状病毒疫苗，”他总结道托马斯·加拉格尔医生芝加哥洛约拉大学的病毒学家。即使是mRNA或病毒载体疫苗也可以遵循上面概述的一些策略。