MAPK通路作为治疗目标在癌症研究
正常的细胞生长和能动性被复杂的信号通路,响应控制不同的环境因素包括营养、生长因子、激素和细胞外基质的组成部分。了解细胞内信号网络功能在正常细胞,以及它们如何改变在肿瘤细胞,癌症生物学研究的一个重大挑战。中发挥关键作用调节基因表达、细胞生长和存活、增殖蛋白激酶(MAPK)是一个信号元素的特定癌症研究的兴趣。异常的MAPK信号众所周知,扮演至关重要的角色的开发和进展癌症和确定对治疗的反应。
兵的作用,p38和物在癌症通路
有三个主要MAPKs组在哺乳动物物种;细胞外signal-regulated蛋白激酶(ERK1/2), p38激酶地图和c-Jun NH2-terminal激酶(JNK1/2/3)。这些途径可以通过各种细胞刺激被激活,包括生长因子、细胞因子和细胞压力,导致一连串的连续信号事件。的MAPK途径的细胞反应似乎依赖于刺激的性质和信号的持续时间有关。一般来说,ERK通路主要是参与发展、分化和发展,而物和p38 MAPK通路通常参与炎症、细胞凋亡、生长和分化。
尽管ERK1/2通路经常被与细胞生长有关,最近的研究涉及这个途径在其他方面的表型的肿瘤包括促进癌细胞生存通过抑制细胞凋亡。失调的通路被发现在多种恶性肿瘤,包括肝细胞癌、胃腺癌,肾细胞癌。因此,异常ERK1/2激活已被链接到三分之一的人类癌症,使其成为有价值的治疗目标。
物和p38癌症的角色是复杂的,在某些情况下,大量争议。磷酸化水平的提高,人们已经发现在各种恶性肿瘤,包括滤泡淋巴瘤、肺癌、甲状腺和乳房癌,以及神经胶质瘤和头颈部鳞状细胞癌。相反,研究用老鼠破坏p38激酶的基因编码了增强转换成纤维细胞的潜力,表明潜在p38 MAPK通路在肿瘤的抑制作用。从这一发现后,p38通路已被卷入激活p53和p53-mediated凋亡,进一步确认其在抑制肿瘤细胞增殖中的作用。
物信号据说有两副面孔吗。其功能在癌症很难选择分开,因为看似矛盾的角色,它一方面在促进细胞存活和增殖和细胞死亡。JNK1能够抑制抗凋亡基因的表达,而JNK2负调节基因的活性与肿瘤抑制和诱导细胞分化,细胞凋亡,细胞生长反映了这种双重角色。最近的研究强调物可以调制信号的RNAi-based抑制剂治疗中获益。一个杰出的人研究SP600125发现物抑制剂,能明显抑制肝癌细胞的增殖通过阻断物的活性。到目前为止,没有这样的治疗取得了临床试验,但已取得显著进展。
开发药物目标MAPK信号通路
药物靶向MAPK通路已经生成显著的临床反应,尤其是在黑色素瘤。从BRAF突变的发现黑色素瘤在2002年批准的第一BRAF抑制剂vemurafenib黑色素瘤治疗由美国食品及药物管理局2011年,治疗目标MAPK通路被证明是有效的在不到十年的时间。vemurafenib的成功自然刺激更密集的调查,旨在发展新的治疗方法针对特定分子MAPK通路。
最近的一个研究由Simon Crabb博士,副教授,南安普顿大学,重点针对MAPK信号在膀胱癌。一个常见的癌症高攻击性和相对较高的死亡率由于缺乏精确的生物标志物,膀胱癌症治疗还遭受了耐药性问题。研究人员暴露各种抗膀胱癌细胞株,埃罗替尼、表皮生长因子受体抑制剂,和拉帕替尼,一个双EGFR / HER2抑制剂。利用磷酸激酶检测和免疫印迹然后分析了这些药物对下游信号通路的影响。
细胞株抗暴露在埃罗替尼,分析显示10个蛋白的表达改变目标,包括p38 MAPK的过度。在暴露于拉帕替尼只有前面确定的三个目标改变表情,再次p38 MAPK的影响。最后,两种治疗方法的总和。在这种情况下,只p38 MAPK蛋白质的影响。基于这一发现作者假定,癌细胞使用增加p38 MAPK磷酸化作为抵抗机制针对EGFR / HER2抑制。
最后,为了进一步验证他们的发现,团队试图审判拉帕替尼联合治疗和p38 MAPK抑制剂,已知一个anti-proliferative影响癌症。他们发现抗癌效果也显著大于两个治疗后,现在呼吁增加研究作为膀胱癌的潜在目标。
肿瘤药物成瘾
尽管在黑色素瘤MAPK-targeted疗法的成功,不是所有的病人都有平等受益。即使最初治疗有效的好处往往随着时间的推移,随着肿瘤的发展阻力减小治疗。建立在先前的研究在这一领域加州大学洛杉矶分校教授,罗杰·罗博士和团队合作者最近发表的研究结果强调一种新颖的方法来克服这种阻力。他的团队发现,难治性黑色素瘤肿瘤发展依赖MAPK-targeted疗法来保持他们的健康。因此,当停止治疗,撤离时,肿瘤削弱。
最近的临床研究和病例报告表明,有关MAPK-targeted抑制剂的患者复发,re-introduction MAPK治疗后有意脱离毒品会导致二次反应。表明肿瘤细胞耐药肿瘤细胞可能会取代非药物不存在。
MAPK的团队发现,戒断治疗引发大量累积MAPK信号水平证明压力到肿瘤细胞。这个级别足够高时,压力信号导致DNA损伤和触发细胞死亡的一种形式parthanatos。进一步提高MAPK信号与肿瘤细胞的DNA损伤加剧肿瘤细胞死亡。这些发现表明,DNA损伤修复抑制剂,已被用于妇科癌症,可能对难治性黑色素瘤被证明是有用的。
在一份媒体声明中说,这项研究的共同作者,博士Gatien Moriceau说“我们非常鼓励,我们可以缩小多种类型的难治性黑色素瘤小鼠模型”。
这个团队现在正看着设计旋转治疗政权利用这个“毒瘾”效应。他们也希望他们的工作提示研究创新的治疗方法和新的临床研究,利用MAPK抑制剂成瘾的机制。超过87000例新病例的诊断黑色素瘤将仅在美国,今年的潜在影响是巨大的。
