Wnt信号在癌症中的作用
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Wnt信号通路是一种进化上保守的调控途径，它控制着许多正常的细胞和发育过程，如细胞命运的决定、细胞增殖和迁移。然而，异常Wnt信号也被认为是癌症生物学中的一个关键机制。本文综述了典型(β-catenin依赖)和非典型(β-catenin独立)信号通路。它还强调了Wnt的作用信号在许多癌症中的作用并讨论了针对该途径的新方法。
Wnt通路
典型Wnt信号(β-连环蛋白依赖)
当分泌的Wnt配体与七通道跨膜受体Frizzled(蓝色)和单通道低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)(蓝绿色)结合时，典型Wnt信号被激活。然后LRP被磷酸化，这导致在质膜上的散乱蛋白(红色)的募集和聚合。
凌乱的聚合物(活性)现在能够灭活破坏复合物;它由轴蛋白、腺瘤性大肠息肉病(APC)和GSK3β组成，导致β-连环蛋白(蓝绿色)的稳定和细胞质积累，然后转移到细胞核。
一旦进入细胞核，β-连环蛋白就会与t细胞因子(TCF)和淋巴样增强因子(LEF)(深粉色)形成复合物，起到转录开关的作用，改变多种细胞过程。1
非典型Wnt信号(不依赖β-连环蛋白)
PCP途径
PCP途径
Wnt配体与ror -卷曲复合体(蓝色)结合，导致Dishevelled蛋白(红色)的募集和激活。Dishevelled的活性形式通过去抑制DAAM1，能够与Rho(一个小的GTPase)结合(浅橙色)。Rac(深蓝色)和Rho一起触发Rho激酶(ROCK)和JNK。这种“触发”改变了转录反应，也可能导致细胞骨架重排。
Wnt / Ca2 +通路
Wnt / Ca2 +信号通过g蛋白触发的磷脂酶c在质膜上被激活，该活性导致细胞内Ca2 +通量。这个Ca2 +激活钙依赖酶，包括;PKC(蓝绿色)，钙调神经磷酸酶(橙色)和钙/钙调蛋白依赖性激酶(CAMK)(蓝色)，它们反过来导致下游的细胞骨架和/或转录过程。1
Wnt在癌症中的新作用
异常的Wnt信号与几种不同类型的癌症有关。
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EN-US;mso-bidi-language:AR-SA">Wnt信号在癌症中的作用。
散发性结直肠癌的一个关键标志是腺瘤性大肠息肉病(APC)的突变失活，它是Wnt信号通路的负调控因子。2最近的研究表明，不同的APC突变转化为不同水平的典型Wnt信号，也与特征肿瘤位置有关，与近端肿瘤和远端肿瘤相关的“最佳”信号水平不同。1，3. 该疾病的小鼠模型表明，如果APC功能恢复，腺瘤可以恢复到正常组织。染色体不稳定性也与APC功能丧失(LOF)有关，这种LOF也可以观察到其他Wnt通路成分。结直肠癌中wnt信号的异常并不完全是由APC引起的，例如R-spondin/Lgr5/RNF43模块突变也与肿瘤的wnt依赖性生长有关。1据估计，约92%的散发性结直肠癌中至少包含一个Wnt通路调节基因的改变。4
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EN-US;mso-bidi-language:AR-SA">Wnt信号在癌症中的作用。
胃肠道癌症
散发性结直肠癌的一个关键标志是腺瘤性大肠息肉病(APC)的突变失活，它是Wnt信号通路的负调控因子。2最近的研究表明，不同的APC突变转化为不同水平的典型Wnt信号，也与特征肿瘤位置有关，与近端肿瘤和远端肿瘤相关的“最佳”信号水平不同。1，3. 该疾病的小鼠模型表明，如果APC功能恢复，腺瘤可以恢复到正常组织。染色体不稳定性也与APC功能丧失(LOF)有关，这种LOF也可以观察到其他Wnt通路成分。结直肠癌中wnt信号的异常并不完全是由APC引起的，例如R-spondin/Lgr5/RNF43模块突变也与肿瘤的wnt依赖性生长有关。1据估计，约92%的散发性结直肠癌中至少包含一个Wnt通路调节基因的改变。4
开发结直肠癌的治疗方法
Wnt信号通路的激活发生在超过一半的乳腺癌患者中，并与总生存率降低有关。1, 5Wnt在几种乳腺癌，包括三阴性乳腺癌(TNBC)中的已知作用表明，靶向Wnt信号通路的组分可能是一种有前途的治疗策略。在一些乳腺癌亚型中观察到高水平的核β-catenin，典型的Wnt受体和配体经常在乳腺癌中过表达。与其他癌症(如结直肠癌)相比，乳腺癌发展的主要机制似乎是表观遗传起源，而不是Wnt信号成分的基因突变。6
近年来，对Wnt信号在造血和白血病中的作用的研究有所增加。造血干细胞的长期维持依赖于一个小心平衡的Wnt信号通路。在大多数白血病中，Wnt活性增加。越来越多的证据表明，Wnt信号的失调是白血病发生的一个重要因素。在t -急性淋巴细胞白血病(ALL)小鼠模型中，激活β-catenin的表达导致胸腺淋巴瘤的发展。其他研究表明，β-连环蛋白可能是白血病前期起始细胞(pre-LICs)转化为LIC状态以及LICs的自我更新所必需的。1
典型Wnt信号在黑色素瘤发展中的作用已经得到了很好的证实，但它在这种癌症进展中的参与是一个有点争议的话题。一些研究表明，黑色素瘤患者的总体生存期随着核β-连环蛋白水平的增加而增加。1 然而，具有突变PTEN和BRAF基因型的黑色素瘤小鼠模型表明，激活的β-catenin加速了黑色素瘤的发展并促进了转移。在治疗方面，接受BFRAF抑制剂治疗的β-catenin水平较低的黑色素瘤患者与β-catenin水平较高的患者相比，预后更好。非典型Wnt信号与黑色素瘤进展之间的关系已得到充分研究;研究证实，Wnt5a/ROR2活性会导致细胞活力增加，并诱导细胞进入伪衰老状态，在这种状态下，细胞对化疗和放疗有更强的抵抗力。黑色素瘤表型转换(增殖性和侵袭性黑色素瘤细胞状态)在某种程度上与典型和非典型途径之间的平衡有关。1
许多现有的用于阻断Wnt信号的癌症药物是“非特异性”的，这意味着它们同时针对这两种药物正常细胞和肿瘤细胞这可能会导致严重的副作用。
一个主要的挑战在于开发一种足够有效的策略来靶向调控异常的Wnt通路，同时限制/防止对Wnt通路正常功能的损害，确保其在许多关键细胞过程中的基本作用不受影响。
乳腺癌
Wnt信号通路的激活发生在超过一半的乳腺癌患者中，并与总生存率降低有关。1, 5Wnt在几种乳腺癌，包括三阴性乳腺癌(TNBC)中的已知作用表明，靶向Wnt信号通路的组分可能是一种有前途的治疗策略。在一些乳腺癌亚型中观察到高水平的核β-catenin，典型的Wnt受体和配体经常在乳腺癌中过表达。与其他癌症(如结直肠癌)相比，乳腺癌发展的主要机制似乎是表观遗传起源，而不是Wnt信号成分的基因突变。6
白血病
近年来，对Wnt信号在造血和白血病中的作用的研究有所增加。造血干细胞的长期维持依赖于一个小心平衡的Wnt信号通路。在大多数白血病中，Wnt活性增加。越来越多的证据表明，Wnt信号的失调是白血病发生的一个重要因素。在t -急性淋巴细胞白血病(ALL)小鼠模型中，激活β-catenin的表达导致胸腺淋巴瘤的发展。其他研究表明，β-连环蛋白可能是白血病前期起始细胞(pre-LICs)转化为LIC状态以及LICs的自我更新所必需的。1
黑素瘤
典型Wnt信号在黑色素瘤发展中的作用已经得到了很好的证实，但它在这种癌症进展中的参与是一个有点争议的话题。一些研究表明，黑色素瘤患者的总体生存期随着核β-连环蛋白水平的增加而增加。1 然而，具有突变PTEN和BRAF基因型的黑色素瘤小鼠模型表明，激活的β-catenin加速了黑色素瘤的发展并促进了转移。在治疗方面，接受BFRAF抑制剂治疗的β-catenin水平较低的黑色素瘤患者与β-catenin水平较高的患者相比，预后更好。非典型Wnt信号与黑色素瘤进展之间的关系已得到充分研究;研究证实，Wnt5a/ROR2活性会导致细胞活力增加，并诱导细胞进入伪衰老状态，在这种状态下，细胞对化疗和放疗有更强的抵抗力。黑色素瘤表型转换(增殖性和侵袭性黑色素瘤细胞状态)在某种程度上与典型和非典型途径之间的平衡有关。1
靶向Wnt通路
许多现有的用于阻断Wnt信号的癌症药物是“非特异性”的，这意味着它们同时针对这两种药物正常细胞和肿瘤细胞这可能会导致严重的副作用。
一个主要的挑战在于开发一种足够有效的策略来靶向调控异常的Wnt通路，同时限制/防止对Wnt通路正常功能的损害，确保其在许多关键细胞过程中的基本作用不受影响。
为什么靶向Wnt信号通路如此具有挑战性?
研究人员最近发现了一种名为USP7的蛋白质，专门参与肿瘤细胞中Wnt信号的过度激活，使其成为治疗肠癌和其他APC突变癌症的潜在治疗靶点。USP7保护细胞内的β-catenin，导致APC基因突变时β-catenin积累。USP7抑制/耗尽通过恢复β-catenin泛素化来抑制APC突变型结直肠癌中的Wnt信号——通过蛋白酶体添加泛素标记β-catenin进行降解，防止途径的进一步激活。7
接受免疫治疗的患者，特别是检查点抑制剂治疗的患者，与接受化疗的患者相比，生存时间显著增加。然而，在某些癌症类型中反应较低，并且已经观察到对免疫治疗的耐药性。这种耐药性可分为原发性、适应性或获得性。分子靶向治疗与免疫治疗相结合是增强癌症免疫治疗和克服癌症耐药性的一种策略。8
表1:靶向典型Wnt信号以克服免疫治疗耐药性8，9
USP7: APC突变型结直肠癌的新治疗靶点
研究人员最近发现了一种名为USP7的蛋白质，专门参与肿瘤细胞中Wnt信号的过度激活，使其成为治疗肠癌和其他APC突变癌症的潜在治疗靶点。USP7保护细胞内的β-catenin，导致APC基因突变时β-catenin积累。USP7抑制/耗尽通过恢复β-catenin泛素化来抑制APC突变型结直肠癌中的Wnt信号——通过蛋白酶体添加泛素标记β-catenin进行降解，防止途径的进一步激活。7
靶向典型Wnt信号增强癌症免疫治疗
接受免疫治疗的患者，特别是检查点抑制剂治疗的患者，与接受化疗的患者相比，生存时间显著增加。然而，在某些癌症类型中反应较低，并且已经观察到对免疫治疗的耐药性。这种耐药性可分为原发性、适应性或获得性。分子靶向治疗与免疫治疗相结合是增强癌症免疫治疗和克服癌症耐药性的一种策略。8
表1:靶向典型Wnt信号以克服免疫治疗耐药性8，9
| 电阻 | 抗性描述 | 针对规范Wnt信号 |
| 主要的 | 患者对初始免疫治疗无反应。潜在的潜在机制包括: 肿瘤新抗原缺失 |
靶向典型信号通路可通过诱导肿瘤细胞死亡来克服原发性耐药。这导致: 增强肿瘤抗原释放 |
| 自适应 | 癌症被免疫系统识别，但它能适应，因此避免了免疫攻击。潜在的规避机制包括: 抗原呈递机制的改变 |
抑制规范信号可以通过以下方式帮助克服自适应阻力: •通过增加Th17细胞的生成来增强T细胞的抗肿瘤反应 |
| 收购了 | 癌症最初对免疫疗法有反应，但经过一段时间的治疗后会复发和进展。获得性耐药的潜在原因包括: •破坏T细胞活化 |
阻断规范信号可以通过以下方式帮助克服后天阻力: •调节树突状细胞，增强T细胞启动 |
抑制wnt信号通路
目前有许多wnt信号通路抑制剂正在研究用于多种癌症，包括结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌和白血病。
下面是一些Wnt途径抑制剂的例子:10
这种类型的抑制剂阻止膜结合o -酰基转移酶(MBOAT)被称为Porcupine (PORCN)向Wnt蛋白提供棕榈酰基，该基团的加入对Wnt蛋白的正常分泌至关重要。目前正在开发的抑制剂包括LGK974 (porcn选择性抑制剂)，它已被证明可以阻止肿瘤生长在活的有机体内．正在进行的临床试验正在调查LGK974在头颈癌和结直肠癌中的应用。小分子PORCN抑制剂ETC-159已被证明在rspo易位性结直肠癌的临床前模型中有效。10一期临床试验目前正在进行中。
单克隆抗体(MAbs)是抑制Wnt信号通路的另一种治疗策略。抗Wnt-1和Wnt-2蛋白的单克隆抗体已被证明可抑制几种癌症的肿瘤，包括黑素瘤和间皮瘤。这类抑制剂的例子包括OMP-18R5 (vantictumab)，它通过靶向十个Fzd受体中的五个起作用，OMP-54F28，一种融合蛋白，由FZD8受体的胞外配体结合域和人IgG1抗体的Fc域组成。OMP-54F28结合Wnt配体，并阻止它们与Fzd受体结合，从而导致通路的抑制。10
小分子拮抗剂PRI-724通过抑制β-catenin和creb结合蛋白(CBP)之间的联系起作用。胰腺癌临床前模型的研究表明，PRI-724抑制间质的形成，并具有潜在的抗肿瘤活性。10PRI-724已在晚期髓系恶性肿瘤、胰腺腺癌和结直肠癌患者的临床研究中被研究。11
下面是一些Wnt途径抑制剂的例子:10
豪猪抑制剂
这种类型的抑制剂阻止膜结合o -酰基转移酶(MBOAT)被称为Porcupine (PORCN)向Wnt蛋白提供棕榈酰基，该基团的加入对Wnt蛋白的正常分泌至关重要。目前正在开发的抑制剂包括LGK974 (porcn选择性抑制剂)，它已被证明可以阻止肿瘤生长在活的有机体内．正在进行的临床试验正在调查LGK974在头颈癌和结直肠癌中的应用。小分子PORCN抑制剂ETC-159已被证明在rspo易位性结直肠癌的临床前模型中有效。10一期临床试验目前正在进行中。
抗Wnt家族蛋白的抗体
单克隆抗体(MAbs)是抑制Wnt信号通路的另一种治疗策略。抗Wnt-1和Wnt-2蛋白的单克隆抗体已被证明可抑制几种癌症的肿瘤，包括黑素瘤和间皮瘤。这类抑制剂的例子包括OMP-18R5 (vantictumab)，它通过靶向十个Fzd受体中的五个起作用，OMP-54F28，一种融合蛋白，由FZD8受体的胞外配体结合域和人IgG1抗体的Fc域组成。OMP-54F28结合Wnt配体，并阻止它们与Fzd受体结合，从而导致通路的抑制。10
Wnt共激活剂拮抗剂
小分子拮抗剂PRI-724通过抑制β-catenin和creb结合蛋白(CBP)之间的联系起作用。胰腺癌临床前模型的研究表明，PRI-724抑制间质的形成，并具有潜在的抗肿瘤活性。10PRI-724已在晚期髓系恶性肿瘤、胰腺腺癌和结直肠癌患者的临床研究中被研究。11
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