Tumor-extrinsic肿瘤微环境中的免疫逃避
新的研究表明我们可能看错了地方的时候理解社区肿瘤和肿瘤组织免疫逃避——线索可能躺在生殖系编码蛋白变体。
癌症不是一个孤立的疾病发生。我们的身体通过调用采取行动应对流氓肿瘤组织各种类型的细胞进入肿瘤站点创建一个社区,通常称为肿瘤微环境(时差)。
在肿瘤的不同组合的邻居,是肿瘤的军队士兵杀死细胞毒性CD8 T细胞扮演着重要的角色在延长癌症患者的生存和确定积极的治疗结果。神秘地在大多数癌症的情况下,只有少数CD8 T细胞及肿瘤网站在技术上称为免疫逃避。
直到现在,肿瘤被认为是完全负责不可预知的和高度可变的免疫逃避肿瘤微环境。使用转基因动物模型的一项新研究,由美国的马克斯普朗克研究所生物化学与伯明翰阿拉巴马大学的研究人员合作,杜克大学医学中心,表明细化受体变异可以塑造肿瘤附近无论肿瘤的构成类型。
有大量的证据表明一个复杂的角色生殖系遗传突变的癌症风险,癌症进展和预后。然而,挑战生成合适的动物模型模仿每个人的基因变异妨碍了正确的科学探究在这个方向。描述人类细化基因变异是如何工作的,转基因转基因实验动物模型建立因果关系是必要的。然而,这是一个艰巨的任务准确地阐明相关的生物机制即使动物模型,特别是在分子水平上的改变是意想不到的,很难理解。
在之前的一份2015年的论文,发表在《华尔街日报》自然,我们透露,一个基因突变(rs351855-G - >)导致的接触membrane-proximal STAT3-recruiting tyrosine-based序列基序。这导致高水平的磷酸化STAT3在肿瘤组织——导致加速肿瘤的生长和不良预后。通过公开的人类基因组数据集的综合分析,我们认为几乎所有的STAT3增强受体变异发生在不到1%的等位基因频率。
这一发现是极其相关,因为与体细胞变异只存在于癌细胞,生殖系由这些等位基因变体编码也发现许多免疫细胞类型的表面——以及肿瘤细胞。等等;CD118 p。R862Q(单核细胞),CD319 p。E261Q(树突状细胞),CD135 p。L601fs(树突状细胞),CD307d p。C441Y (B细胞)和CD334 p。G388R(调节性T细胞),都是人类细胞表面变异的例子,港口membrane-proximal STAT3-recruiting图案在里面。
STAT3信号在不同的细胞类型有不同的功能——pro-mitotic作用在癌症细胞和淋巴细胞,在髓细胞和免疫抑制的作用。
一般认为,肿瘤微环境的形状,由肿瘤本身。
由于我以前的经验研究T细胞的迁移模式自身免疫动物模型,我意识到生殖系基因编码确定各种组织T细胞是如何分布。然而,癌症相关的人类生殖系变异能否发挥作用在调节肿瘤微环境中的免疫逃避,独立的肿瘤类型,从未探索过。
在癌症、肿瘤恶化不仅是由肿瘤细胞内的事件。发展也取决于周围的利基是否宽容增长阶段的疾病。大多数抗肿瘤的影响宿主的免疫系统可以大致认为效应CD8 T细胞。反对CD8 T细胞的抗肿瘤活性是人口的CD4 T细胞(调节性T细胞),这是已知的监管活动宿主的免疫反应。
在2018年的研究,使用共同的受体变异FGFR4 (CD334) p。G388R由SNP编码rs351855-A,我们首次展示,STAT3-enhancing生殖系变异被发现在大量免疫抑制调节性T细胞以及调节免疫逃避通过降低CD8 / T海军学校规则比在肿瘤微环境。
研究老鼠模型如下:
1。SNP敲入转基因小鼠(表达野生型SNP rs351855-G / G或癌症相关的SNP rs351855-A /)
2。Fgfr4淘汰赛的老鼠
3所示。转基因SNP敲入小鼠即为两种常见的癌症类型乳腺癌和肺癌。
在这项研究中提出的实验证据支持细化细胞表面蛋白变异的一个重要的角色在创建一个组织环境有利于肿瘤的生长。此外,该研究还挑逗声称,细胞毒性CD8 T细胞浸润在肿瘤可以通过检查一个人的基因组预测STAT3-enhancing受体等位基因的存在,发现有价值的相关性在个性化治疗的癌症。
这项工作仅仅是一个开始,更令人惊讶的结果肯定会遵循——从研究人类受体蛋白质变异而不是一般参考。的时机成熟了精密生物学的一个新领域,解决人类variant-specific分子、亚细胞和细胞活动。
Vijay k . Ulaganathan写的,第一作者的2015年和2016年研究和相应的作者2018年的研究。
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