什么是血管生成?

血管生成是新血管的形成，是促进生物组织生长和伤口愈合的重要过程。然而，像癌症可以利用血管生成并利用它生长和扩散。在这篇文章中，我们将描述不同类型的血管生成，它是如何在癌症中失控的，以及我们如何使用药物来抑制和减少血管生成肿瘤的生长．

血管生成的定义

血管生成被定义为现有血管形成新血管的过程。血管生成(angiogenesis)一词来自“angio”，意思是血管，“genesis”意思是创造。

血管生成开始于胚胎发育期间，此时新血管的生长对新细胞和组织的发育至关重要。新的静脉、动脉和毛细血管需要为细胞提供含氧血液和营养物质，并带走缺氧血液和废物。在成年生物体中，排列在血管内部的内皮细胞(管腔)大部分处于休眠状态。然而，当这些细胞的环境处于低氧(缺氧)、损伤后或怀孕期间胎盘形成时，特定的信号可以重新激活这些细胞并诱导血管生成。

血管生成最早是在1794年被描述的，当时观察到明显的代谢活动依赖于血管系统的范围。¹更近期的关于血管生成如何在癌症中起作用的研究始于1971年，当时的假设是癌性肿瘤的生长依赖于血管生成。²

血管生成的调控

血管生成是一个受到严格调控的过程。严格的控制是必要的，以确保新的脉管系统只在需要的时候和地方形成，生物体有几个“关闭”和“打开”开关来促进这一点。

如果这些控制血管生成的信号不平衡，就会导致血管的异常形成，从而在许多疾病的发病机制中发挥作用。血管生成增加会导致癌症、关节炎、视网膜病变和动脉粥样硬化等疾病。^3.另一方面，血管生成受损可导致心脏和肢体缺血和伤口愈合延迟。⁴

因此，维持这种促血管生成和抗血管生成信号之间的平衡是很重要的，这被称为“血管生成开关”。这种稳定的平衡是通过细胞信号通路的活性，特别是通过生长因子受体的激活来维持的。

促血管生成因子包括⁵:

• VEGFR-血管内皮生长因子受体
• 表皮生长因子受体-内皮生长因子受体
• PDGFR-血小板衍生生长因子受体
• TIE2-血管生成素1受体

抗血管生成因子和内源性血管生成抑制剂包括⁶:

• Angiostatin
• 血管内皮抑制素
• 血小板反应蛋白

血管生成的类型

血管生成分为两种主要类型:发芽血管生成和肠套激血管生成。这种情况既发生在成年生物体中，也发生在成年生物体中在子宫内几乎在所有器官和组织中发生。

发芽血管生成

近200年前首次发现的发芽血管生成是两种类型中更容易理解的一种。在新生血管生成过程中，新生血管根据内皮细胞产生的生长因子信号梯度从原有血管中萌发。^1，7它是由促血管生成生长因子(如VEGF)的分泌引发和驱动的。

图1:血管新生的萌芽阶段。

发芽血管生成的主要阶段有:

1. VEGF信号传导的诱导-血管附近的细胞产生VEGF，形成从高到低强度的梯度。
2. 尖端细胞的形成-暴露于最强VEGF信号的内皮细胞成为“尖端”细胞。尖端细胞具有称为丝状伪足的薄细胞过程，其分泌酶用于降解细胞外基质并引导发育中的血管在VEGF信号梯度上延伸。
3. 柄细胞发育尖端细胞刺激邻近细胞中的NOTCH信号，将其转化为“茎”细胞，因为尖端细胞遵循VEGF梯度。
4. 船副产物-茎细胞增殖并驱动新血管的生长。
5. 吻合与灌注当茎细胞增殖时，对立的尖端细胞被引导到一起，在一个称为吻合的过程中融合新的血管。一个连续的管腔被创造出来，允许血液在原有的血管之间流动。
6. 成熟与稳定最后，周细胞的募集和细胞外基质沿血管壁的沉积导致成熟和稳定。
   

Intussusceptive血管生成

图2:肠套激(裂)血管生成的阶段。

肠套激血管生成最早是在1986年发现的，对它的了解不如芽生血管生成。⁷也被称为“分裂”血管生成，现有的血管有效地分裂成两部分。在原有的血管内形成小的空心柱，最终扩展成两条平行的毛细血管。这被认为比发芽血管生成更快更有效，最初只需要重组现有的内皮细胞，而不需要新细胞的生长或增殖。¹

肠套管血管生成贯穿一生，发生在眼睛、肠道、肾脏、卵巢和子宫。它在胚胎发育中也特别重要;一种既需要快速增长，又不需要过于苛求的局面。

癌症中的血管生成

癌症和血管生成在1971年首次被联系起来，当时人们观察到恶性肿瘤有广泛的血管网络，而良性肿瘤则没有。²

持续的血管生成是癌症的基本特征之一。⁸肿瘤细胞获得打开“血管生成开关”的能力，导致促血管生成信号过多，内源性抗血管生成信号缺乏。这促进了它们的生长，并在一个被称为转移的过程中扩散到身体的其他部位。在转移过程中，血管携带肿瘤细胞在远处建立自己，通常在肝脏、肺部和骨骼系统。⁹

因此，血管生成和癌症是密切相关的，因为肿瘤不能生长超过2-3毫米^3.在没有额外血管支撑的情况下生长的直径。为了做到这一点，肿瘤利用发芽和肠套激血管生成来确保额外的血液供应，并为自己提供氧气和营养。⁷

如果没有足够的血液供应，快速生长的肿瘤细胞就会缺氧。缺氧是肿瘤血管生成的关键部分，因为它通常通过缺氧诱导因子(hif)上调许多促血管生成信号。hif是一种转录因子，它激活和上调各种基因的转录，以响应低氧可用性。hif与靶基因内称为缺氧反应元件(HREs)的DNA区域结合。一旦结合，hif就会激活基因的转录，如VEGF，从而增加血管生成。¹⁰

血管生成抑制剂

一些血管生成抑制剂，也被称为抗血管生成抑制剂，已经被美国食品和药物管理局(FDA)等监管机构开发并批准用于治疗癌症。这些药物阻止肿瘤生长出新的血管，切断了极其需要资源的癌细胞急需的营养和氧气。通过这种方式，血管生成抑制剂“饿死”肿瘤，目的是防止它们生长和转移，甚至帮助缩小它们。

抗血管生成药物已被批准用于治疗多种癌症，如肾癌、结直肠癌和肺癌。然而，血管生成抑制剂的成功受到限制，因为它们通常仅在癌细胞产生耐药性之前的短时间内有效。耐药是常见的，通常通过肿瘤细胞激活诱导血管生长的替代细胞途径获得。¹¹

抗血管生成治疗可以口服或静脉注射。这些抑制剂可以单独使用(即，作为单一疗法)或与其他治疗如化疗或放疗联合使用。使用血管生成抑制剂作为联合疗法可以帮助提高与之配对的药物的疗效，并减少产生耐药性的可能性。⁹

血管生成抑制剂及其靶点的例子如下表，以及它们被批准用于治疗的一些癌症类型的例子(这不是一个详尽的列表)。^11，12

药物名称	目标(年代)	批准的癌症类型
Axitinib (Inlyta)	VEGFR, PDGFR	肾脏
贝伐单抗(阿瓦斯丁)	VEGF-A	宫颈癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤、肾癌、肝癌、非鳞状小细胞肺癌(NSCLC)
卡博赞替尼(Cometriq, Cabometyx)	VEGFR	肾，肝，甲状腺
Lenvatinib (Lenvima)	VEGFR1-3, PDGFR	子宫内膜，肾脏，肝脏，甲状腺
Ramucirumab (Cyramza)	VEGFR2	结肠，肝脏，非小细胞肺癌，胃
Regorafenib (Stivarga)	VEGFR1-3, TIE2	结肠、胃肠、肝脏
索拉非尼(多吉美)	VEGFR, PDGFR	肾，肝，甲状腺
舒尼替(索坦)	VEGFR, PDGFR	胃肠道，肾脏，胰腺神经内分泌

然而，抗血管生成有许多可能的副作用。¹²这是因为在没有癌变的健康组织中，仍然需要血管生成来产生新的血管。

相对常见的副作用包括:

• 高血压(高血压)
• 皮肤干燥、发痒、容易出疹
• 腹泻
• 乏力
• 伤口愈合不良

抗血管生成抑制剂也会产生更严重的副作用，如出血、血凝块和肠孔(肠穿孔)——尽管这些情况非常罕见。

参考文献:

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