宇宙扩张药物目标:下一代蛋白质组学正在改变肿瘤的研究
有效的目标识别和验证的核心现代药物发现。然而当前曲目的癌症疗法仍集中在一个相对较小的子集与目标整体“制药”在癌细胞生物学。
基因技术,如基因组学和转录组开辟了更广泛的新靶点近年来癌症。然而,他们不能捕捉到正在发生的事情在表型水平作为癌症生长和扩散。失踪的这张照片是蛋白质组——基因组和最终的输出治疗的主要目标。
研究了2023年美国癌症研究协会年会(AACR)由质谱专家Biognosys和合作者展示下一代蛋白质组学工具是如何扩大目标癌症的宇宙,解锁新的生物学和新疗法,药物和验证绑定和作用机理。
探索patient-derived肿瘤模型寻找新的目标
Patient-derived肿瘤模型,包括Patient-derived异种移植(PDX)和在体外3 d瀑样同行(PDXO),被广泛认为是预测临床癌症模型紧密地概括这两个肿瘤的复杂性、病人反应和耐药性。因此,这些模型是成熟地区寻找新一代癌症治疗的新目标。
质谱蛋白质组学提供了机会去探索已知和小说在这些模型路径。特别是通路调节的转录后修饰如磷酸化、无法检测到使用传统基因组或转录组分析。
在最近的一项研究中,Biognosys的高通量无偏发现质谱蛋白质组学平台,TrueDiscovery™,被用来探索PDX指定不同的靶向治疗对基因的影响和PDXO模型。这包括测试小说的影响喀斯特抑制剂(AMG510)在非小细胞肺癌(NSCLC)模型携带喀斯特G12C突变,的bcr - abl TKI ponatinib RET融合基因在结直肠模型,和表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂afatinib肺非小细胞肺癌模型与EGFR外显子19删除。
总体而言,16797年蛋白质和35403年phospho-sites强劲PDX样本识别和量化,和12578蛋白质和40754 phospho-sites PDXO模型。这些数据验证了预期通路的药物反应和阻力在这些癌症,如RAF MEK / ERK和PI3K / AKT / mTOR CDK的差别,还揭示了新的,包括对这些活动和DNA双链断裂修复。
探索具有挑战性的药物靶点
质谱结构蛋白质组学技术的进步带来了强大的新方法为药物目标验证和反褶积。其中最主要的是有限的蛋白水解作用质谱(LiP-MS),它允许探索肽水平分辨率的药物相互作用。
在LiP-MS、自由和药物治疗细胞提取物与蛋白酶消化产生独特的肽“指纹”,然后与质谱分析,揭示药物结合位点的详细信息和潜在的作用方式。它甚至可以应用到目标,如大的复合体,多聚体和膜蛋白,这与其他方法很难分析。
由LiP-MS, Biognosys TrueTarget™平台是一个独特的专有工具探索结构性变化在完整的蛋白质组不需要复合改性或标签。例如,在与InterAx生物技术合作,Biognosys TrueTarget适用于确定的目标新型复合针对多路跨膜G-protein-coupled受体,与典型的趋化因子受体3 (ACKR3)确认为最可能的冲击。此外,82年药物治疗其他蛋白质被发现被改变样本,包括ACKR3下游通路,帮助确定目标和提供有价值的见解底层生物效应的药物。
在另一项研究发表在AACR 2023与变音符号治疗合作,一种高分辨率的LiP-MS (HR-LiP)用于地图的结合位点抑制剂JQ1在200 kDa多域转录监管机构bromodomain-containing蛋白4 (BRD4)——癌症的一个重要目标。网站显示一个与以前绑定的位置特征密切相关药物,证明方法的有效性在一个大蛋白复合物。
HR-LiP也用于检查绑定的一种新型小分子催化剂,SMER28,内质网相关的腺苷三磷酸酶Valosin-containing蛋白质(VCP,也称为p97)。VCP是一个有效的诱导细胞内的自噬形成低聚物的复合物,是极大的兴趣作为一个潜在的治疗目标在癌症和其他疾病。肽分析表明,SMER28极有可能将衬底之间的绑定域和atp酶域,先前激活网站VCP(图1),确认绑定位置和揭示了可能的作用机制。
图1:HR-LiP肽(红色、橙色)预测的可能结合位点SMER28(黄色)衬底之间的绑定域(绿色)和atp酶域VCP(紫色、蓝色)。信贷:莉迪亚“医学遗传学、英国剑桥医学研究所&痴呆研究所,剑桥大学剑桥医学研究所。
质谱的蛋白质组学:现代药物发现的重要工具
这是一个激动人心的时刻在肿瘤药物发现,与先前未知的领域的机会去探索整个蛋白质组学在寻找新的目标。支持所有这些进步是需要有一个坚实的基础生物学和药物相互作用的理解,从准确的复合映射绑定网站了解行动的机制,确定可能的脱靶效应。
质谱蛋白质组学提供了许多优势在药物发现过程的所有阶段,从途径探索和目标识别通过与TrueDiscovery无偏proteome-wide分析与TrueTarget——加速和消除反褶积和验证新的治疗方法的旅程从实验室到诊所。
Biognosys是质谱分析蛋白质组学解决方案的领先供应商药物开发的所有阶段,从最初的发现到临床试验。了解更多在biognosys.com。
