正电子的力量:PET/CT推进临床前药物研究

在过去的五到十年里，多模式成像已成为临床前研究人员分析工具箱的重要组成部分，其起源在药物发现和开发以及常规人类诊断中得到证明。

在这里，我们强调可能是这些成像方式中最常用的，当然也是最敏感和定量的，正电子发射断层扫描(PET)与x射线计算机断层扫描(CT)或PET/CT的组合。

• PET被用于可视化体内的分子过程:该系统检测由正电子发射的放射性配基间接发射的伽马射线对，该配基通过生物活性放射性示踪剂引入体内。
• CT扫描利用计算机处理的从不同角度拍摄的许多x射线测量的组合来生成被扫描物体特定区域的横切面图像。在临床领域，这些技术使用户无需手术就能看到人体内部

由此产生的联合注册图像提供了必要的知识，以帮助弥合临床前/临床边界，在这一点上，临床前证据被认为足以推动一种新的候选药物进入首次人体临床研究。

影像简史

早期成像技术的发展主要集中在人类临床应用上。在20世纪50年代，物理学家戈登·布朗内尔和神经外科医生威廉·斯威特创建了一个用于检测脑瘤的系统。大约20年后，华盛顿大学的爱德华·霍夫曼、迈克尔·m·特尔-波格鲁根和迈克尔·e·菲尔普斯为人体研究制造了第一台PET相机。菲尔普斯经常被认为是PET的发明者，并因此获得了1998年恩里科·费米总统奖。重要的技术发展，包括放射性示踪剂、探测器和仪器几何结构的显著改进，产生了一系列改进的仪器，这些早期的发展已被广泛讨论。¹

制药行业的研究人员很快意识到，成像技术可以应用于药物开发。这些技术有可能增强对疾病的了解，并为选择最有可能成功的候选药物或停止可能失败的药物开发提供更好的决策依据。

理论与实践

PET使用放射性示踪剂(与放射性同位素结合的分子)创建了一个对象的三维图像，通常通过静脉注射。载体分子可以与体内的特定蛋白质、受体和生物分子通路结合，以量化特定的生物活性。

放射性同位素，通常是氟-18 (¹⁸F)或碳-11 (¹¹C)，产生正电子，与周围的电子相互作用，导致两个粒子的湮灭和两个光子(伽马射线)的释放。这些光子以相反的方向(~180°)发射，并被PET扫描仪中的探测器捕捉到，以绘制人体中的放射性核素分布。

成功的药物开发依赖于全面理解动态生物过程的能力，包括基因表达、酶和蛋白质活性、疾病的进展和治疗、生物分布和新药的药代动力学/药效学。PET/CT的多模态成像方法提供了一种方法，既可以绘制药物在体内随时间推移的路径，而且监测疗效并确定是否适合临床使用。在药物开发范围内选择最合适的成像方法是基于在临床领域应用该技术时遇到的类似问题。

相关的技术考虑包括灵敏度、空间分辨率、时间分辨率、目标特异性和造影剂的生物分布。一个重要的问题是确保信号反映组织表型，而不是主要反映血流、血管通透性或其他影响示踪剂摄取的变量。实际的考虑因素包括成本、可用性和安全性。

肿瘤学的有力数据

临床前研究人员感兴趣的是了解肿瘤发展的生物学，对癌症治疗的反应和药物毒性。PET/CT等成像技术可以揭示不同肿瘤类型的进展机制，以及治疗如何影响它们。

许多癌症与比正常细胞更高的代谢周转有关。使用PET与注入放射性标记葡萄糖类似物示踪剂，如¹⁸F-fludeoxyglucose (¹⁸F-FDG)，葡萄糖摄取可以量化，肿瘤负荷检测。该方法还可用于识别分子生物标志物，以促进癌症检测和治疗反应评估。PET/CT用于确定的堆积区域¹⁸F-FDG，用于创建半定量标准化摄取值(SUV)，有助于肿瘤恶性诊断。血流是另一个重要的标志，因为肿瘤血管化可以潜在地区分非肿瘤性病变和肿瘤性病变。

癌症通常是联合药物治疗的目标。治疗方案可以处理多个分子靶点，以及减少耐药的机会。一项研究使用临床前PET/CT成像进行监测¹⁸不同治疗组合的F-FDG肿瘤摄取:单独放疗(Rad)、Rad +替莫唑胺(Tmz)、Rad +米非司酮(Mife)和Rad + Mife + Tmz。²所有数据均使用三模式小动物PET/SPECT/CT系统上的多动物传输系统(多动物传输系统(MATS)和Bruker Albira II, Bruker Biospin GmbH)获得。

Rad + Tmz是胶质母细胞瘤的典型治疗方案，但研究发现，使用Mife作为启动剂比其他治疗组合更能抑制肿瘤生长(图1)。Mife这种化疗-放射增敏作用的机制尚未完全确定，但诸如此类的研究有助于研究人员在改善现有癌症治疗方面迈出重要一步。

图1．PET/CT显示¹⁸F-FDG肿瘤摄取，在四种治疗组合中，在治疗开始时和25天后。红色箭头表示基线和第25天的肿瘤位置，绿色箭头表示典型的肿瘤位置¹⁸棕色脂肪组织(BAT)中F-FDG的摄取。根据创作共用许可协议(https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)，转载自参考文献[3]。

影像在整个临床前药物开发过程中增加了价值

PET/CT成像技术的发展继续使生理、药理和生化测量成为可能，为临床前药物开发的每个阶段增加价值。我们对目标疾病的基本认识是先进的，疾病发展和治疗效果的重要标记物正在被揭示和可以监测。借助当今先进的仪器，核分子成像的力量使药物研究人员能够通过临床前研究来开发潜在药物，从而更快、更有效地开发未来的治疗方法。

参考文献

1.Jones T和Townsend D(2017)正电子发射断层扫描的历史和未来技术创新。J医学影像(贝灵汉)．4(1): 011013。jmi.4.1.011013 doi: 10.1117/1.。

2.Llaguno-Munive M, Medina LA, Jurado R, Romero-Piña M, Garcia-Lopez P(2013)米非酮改善胶质母细胞瘤异种移植的化疗反应。国际癌症细胞．13:29。https://doi.org/10.1186/1475 - 2867 - 13 - 29。

作者简介

Todd Sasser博士是布鲁克临床前成像应用的负责人。萨瑟博士曾就读于利物浦大学和夏威夷大学，是圣母大学的访问学者。