从精确量化的角度看健康与疾病
人类健康存在一个滑动的尺度，个体在临床上的“正常”到“疾病状态”之间移动，并经常返回。
当我们身体不舒服时，我们通常会表现出症状，去看医疗专业人员，并接受治疗，使我们恢复到“健康”状态。
如果我们可以在任何特定时间精确地确定我们在健康和疾病的范围内所处的位置，从而在疾病来临之前预测到它，那么我们目前的医疗保健管理方法将如何改变?
在这次采访中，亚伦哈德逊公司全球营销与战略副总裁兼总经理SCIEX，讨论了为什么精确量化，特别是定量质谱(MS)是衡量从“健康”到疾病过渡的最佳方法。
莫莉·坎贝尔(主持人):为什么有必要改变我们目前管理疾病的方法?
亚伦·哈德森(AH):我们都有不同的基因。无论是不同的种族，不同的性别，无论如何:我们对药物和疾病的反应是不同的。这意味着我们需要定制药物。如果你从商店买的衣服不合身，那你就去找别人为你做。如果我们真的想帮助人们，改善人类的状况和生活，我们还需要量身定制医疗保健。
当我们身体不舒服时，我们通常会表现出症状，去看医疗专业人员，并接受治疗，使我们恢复到“健康”状态。
如果我们可以在任何特定时间精确地确定我们在健康和疾病的范围内所处的位置，从而在疾病来临之前预测到它，那么我们目前的医疗保健管理方法将如何改变?
在这次采访中，亚伦哈德逊公司全球营销与战略副总裁兼总经理SCIEX，讨论了为什么精确量化，特别是定量质谱(MS)是衡量从“健康”到疾病过渡的最佳方法。
莫莉·坎贝尔(主持人):为什么有必要改变我们目前管理疾病的方法?
亚伦·哈德森(AH):我们都有不同的基因。无论是不同的种族，不同的性别，无论如何:我们对药物和疾病的反应是不同的。这意味着我们需要定制药物。如果你从商店买的衣服不合身，那你就去找别人为你做。如果我们真的想帮助人们，改善人类的状况和生活，我们还需要量身定制医疗保健。
此外还有财务方面的问题。全球卫生保健支出继续上升[预计2017-2022年期间，支出将以每年5.4%的速度增长，从7.724万亿美元增加到10.59万亿美元］．如果我们把一些用于“治疗”人们的费用花在“预防”他们生病上，会发生什么?2型糖尿病就是一个很好的例子，因为它是可以预防的。如果你能阻止人们患上糖尿病，那么治疗糖尿病引起的各种并发症的相关费用也就省去了。在美国，每年与糖尿病相关的总费用超过2500亿美元。
MC:你如何定义健康?为什么衡量健康很重要?
啊:我不知道我个人是否可以定义健康——我认为社会对此有不同的看法。通常情况下，如果一个人吃有营养的饮食和锻炼，那么他们通常会感觉良好，他们对生活的精神展望也会更好。我们开始看到越来越多的设备被用来测量我们的运动量，甚至我们的睡眠时间，但这并不一定是健康的。健康的主观性质，以及健康有不同阶段的事实，意味着很难用现有的方法来衡量。
MC:从精确量化的角度看待健康和健康有什么好处?有什么缺点吗?
啊:你无法管理你无法衡量的东西。如果你不能衡量你的“基线”健康，那么你就不能确定从基线到疾病的转变，或者随着年龄的增长，你的基线健康的变化。除非你有一个主要的度量标准，它是一个关键的绩效指标，在商业世界中是一个KPI，而且你可以每月测量一次，否则这是很困难的。我们已经在研究某些健康和健康的生物标志物，比如血压和胆固醇，但数量还不够，我们也不够经常监测它们。
如果你想想你的身体运作的方式，并把它分解到生化层面，那么你只有遗传物质，蛋白质，代谢物和脂质。从本质上讲，我们的身体就是由这些分子组成的。
你的遗传物质在你的一生中不会发生巨大的变化，当然也不会在一个可测量的月周期内发生变化，所以如果你真的想知道你的健康状况如何，那么你需要观察蛋白质、脂类和代谢物，它们每天和每小时都在波动。关键是要尝试找出影响你健康的实际分子，去除背景生物噪音，并能够准确和纵向地测量这些分子。定量质谱是目前最好的技术。
MC:你能解释一下什么是精确量化吗?
啊:有两种类型的量化:绝对而且相对．
给你打个比方:如果你从你的手指上取下一枚戒指，里面有大量的黄金。你怎么知道有多少金子呢?你称一下。你把它拿到珠宝商那里，他们把它放在一个余额上，告诉你那里有X金额。但如果这种平衡是错误的呢?我们可以确信这个平衡没有错，因为它应该经过校准，并追溯到一个“黄金标准”，这个标准实际上是由被锁在巴黎保险箱里的一公斤被称为“Le Grande K”的元宝来定义的。在测量中有一个可追溯性和准确性的过程，这是绝对的量化。
MC:你如何定义健康?为什么衡量健康很重要?
啊:我不知道我个人是否可以定义健康——我认为社会对此有不同的看法。通常情况下，如果一个人吃有营养的饮食和锻炼，那么他们通常会感觉良好，他们对生活的精神展望也会更好。我们开始看到越来越多的设备被用来测量我们的运动量，甚至我们的睡眠时间，但这并不一定是健康的。健康的主观性质，以及健康有不同阶段的事实，意味着很难用现有的方法来衡量。
MC:从精确量化的角度看待健康和健康有什么好处?有什么缺点吗?
啊:你无法管理你无法衡量的东西。如果你不能衡量你的“基线”健康，那么你就不能确定从基线到疾病的转变，或者随着年龄的增长，你的基线健康的变化。除非你有一个主要的度量标准，它是一个关键的绩效指标，在商业世界中是一个KPI，而且你可以每月测量一次，否则这是很困难的。我们已经在研究某些健康和健康的生物标志物，比如血压和胆固醇，但数量还不够，我们也不够经常监测它们。
如果你想想你的身体运作的方式，并把它分解到生化层面，那么你只有遗传物质，蛋白质，代谢物和脂质。从本质上讲，我们的身体就是由这些分子组成的。
你的遗传物质在你的一生中不会发生巨大的变化，当然也不会在一个可测量的月周期内发生变化，所以如果你真的想知道你的健康状况如何，那么你需要观察蛋白质、脂类和代谢物，它们每天和每小时都在波动。关键是要尝试找出影响你健康的实际分子，去除背景生物噪音，并能够准确和纵向地测量这些分子。定量质谱是目前最好的技术。
MC:你能解释一下什么是精确量化吗?
啊:有两种类型的量化:绝对而且相对．
给你打个比方:如果你从你的手指上取下一枚戒指，里面有大量的黄金。你怎么知道有多少金子呢?你称一下。你把它拿到珠宝商那里，他们把它放在一个余额上，告诉你那里有X金额。但如果这种平衡是错误的呢?我们可以确信这个平衡没有错，因为它应该经过校准，并追溯到一个“黄金标准”，这个标准实际上是由被锁在巴黎保险箱里的一公斤被称为“Le Grande K”的元宝来定义的。在测量中有一个可追溯性和准确性的过程，这是绝对的量化。
我们对多发性硬化症也可以这样做。假设我们想要量化维生素D，有办法NIST标准参考物质(SRM) 972称为“人血清中的维生素D”这有助于实验室验证他们测试结果的准确性，这形成了诊断测试的基础，这样一个实验室的结果就可以一次又一次地相同，并且可以与其他实验室的结果进行比较。
量化的另一方面是相对量化，即将两个或多个样本相互比较。这往往是用于研究目的的测量类型，以发现新的疾病生物标志物。例如，取一组疾病样本和对照样本，观察这些样本中哪些蛋白质、脂类或代谢物被上调或下调。这为我们提供了一个窗口，让我们了解与健康状态相比，疾病中哪些分子发生了变化，并将帮助我们在未来发现新的健康和疾病标志物。
MC:在实验室中测量健康和疾病需要什么技术?
啊:这一切都始于多发性硬化，它非常敏感和特异性，这是非常重要的，因为你必须量化正确的分子亚型，不受干扰。
当你考虑到准确性时，质谱是唯一测量分子的技术。使用抗体的技术，如ELISA和免疫分析，实际上并不测量分子，他们测量抗体作为分子的代理，因此容易受到干扰和不准确。SCIEX花了50年的时间试图优化质谱，使其在分子定量方面具有最高的灵敏度和特异性。
根据实验室的重点，有一个连续体，从研究新的生物标志物发现开始，通过生物标志物验证，然后进入临床应用。
对于生物标记物的发现，我们有一项技术叫做片在我们的TripleTOF质谱仪系统可以在一小时内从一个细胞系中量化出5000个蛋白质。所以现在，你有一个研究仪器，可以量化数百个样本中的数千个分子。世界各地的研究人员都在利用这一点在分子水平上了解健康和疾病。如果你在研究中运行大量的样本，你需要复杂的软件来处理大量的数据。OneOmics软件是基于云的，可以比较数百个样本之间的相对关系，甚至可以开始从代谢组学、蛋白质组学、蛋白质基因组学等方面整合和提取信息，所谓的多组学分析。
在这个发现阶段之后，理论上你知道你需要量化的生物标记物是什么，允许你使用有针对性的分析，提供更好的精度和准确性。然后，为了验证和临床应用，您通常会使用三重四极杆5500+或6500+ LC-MS/MS系统，在持续几分钟的单次分析中获得超过100种分析物的绝对定量。我们的QTRAP技术可以量化1100种脂类，当与微流相结合时，可以量化血浆样本中的300多种代谢物。
所以，实验室需要硬件，三重四极杆，以及某种形式的液相色谱。它还需要具有复杂算法的软件来进行峰值检测和量化。重要的是能够精确地和可重复地整合峰下的区域，以最少的人工查询。这是我们20多年来一直致力于的事情。
MC:为什么在开发新技术时，精确量化是一个关键考虑因素，我们究竟如何实现高水平的精度?
啊:精确和准确是两码事。你可以精确，也可以不精确。精度是指两个或多个测量值之间的距离，而精度是指与标准值或已知值的距离。想象一个飞镖板——你的目标是靶心。如果你是精确和准确的，那么所有的镖最终都在靶心。如果你只是精确，那么所有的飞镖最终都聚集在棋盘上的其他地方。如果你只是准确，那么飞镖散布在靶心周围，而不是聚集在一起。在我们用质谱仪进行定量时，我们需要既精确又准确，但另一个问题是“为什么定量很重要”?
嗯，如果我告诉你你中了彩票，你的第一个问题会是“多少钱”?我赢了很多还是很少，“很多”对不同的人意味着不同的东西。你赢得的金额越准确，你就能做出更好的决定。
一个与健康相关的例子是如果你做了器官移植那么你的余生都会接受免疫抑制药物。这些药物抑制免疫系统，以确保你不会排斥你接受的器官。然而，如果你服用了太多的免疫抑制药物，它们是有毒的，它们会杀死你。如果你没有得到足够的它们，你会排斥移植，然后死亡。耐受的范围很窄，如果你不能精确地量化你体内的药物量，那么后果就会很严重。
所以现在我们可以精确地量化分子，我们需要考虑生物变异性。我们在生理上都是不同的。如果我测量我和你体内的一个分子，比如储存铁的蛋白质铁蛋白，我们体内的铁蛋白含量可能不一样。我们还能正常工作，只是基因不同而已。生物变异和生物噪声在任何类型的科学研究中都是普遍存在的，并在科学文献中有很好的记录。
最后，有分析的可变性，需要在世界上任何实验室，在任何一天，对相同的样品得到相同的结果。这并不像看起来那么简单，科学的可重复性最近得到了很多关注和关注。作为仪器供应商，我们需要做更多的工作，在仪器之间的可变性方面获得更严格的规范，这可以帮助分析科学家解决这个问题。
我们在SCIEX的最新产品之一是Optiflow®源这可以改造到我们的大多数质量规格，这消除了“前端”人为优化，导致仪器之间的差异，这在实验室中是可见的-它本质上是即插即用的，并为您提供与专家用户相同的结果。
MC:精准诊断、精准治疗和伴随诊断是医疗保健的未来吗?如果是这样的话，它们是如何在一个人从健康到疾病再回到健康的过程中整合起来的?
啊:我看到了一个未来，我认为在转化医学社区的许多人都有，当一个婴儿出生时，他或她的基因组将被测序。从这个序列中，你可以预测婴儿在他或她的一生中有5种疾病的倾向。但是DNA显示的是易感性，而不是疾病的发病，所以对于每一种疾病，都会有一组蛋白质、代谢物或脂类生物标记物进行监测，以确定发病。还会有一组生物标记物，在婴儿的一生中被监测，这是典型的健康状况，这些标记物一起构成了一个独特的签名，需要每月测量一次，以建立一个基线。
使用当前做法进行每月监测是侵入性的，而且很耗时;人们不想每个月都去医院抱着一抱血。质谱仪可以在微升样品中测量数百种分析物，例如针刺血液。一滴血是一种可以在舒适的家中获得的样本类型，并将其邮寄到参考实验室，该实验室可以根据您自己的个人健康签名自动化测试。这就是我们所说的使用多路复用质谱的精确诊断，这是非常具体和高度准确的。
如果每个月重复此步骤，您将生成一个个人纵向基线，可以消除因生活环境、饮食选择、普通感冒等而导致的分析物水平的任何自然变化。但在某些时候，这些指标的变化将表明这个人正在从健康转向疾病。来自数百万人的数据也将被匿名化和聚合，以供机器学习不断改进这些预测。
一旦你有从健康到疾病转变的早期迹象，医生会进行精确的治疗。将会有多种生物制药选择，但基于你的基因组会有更好的效果——我们现在治疗乳腺癌的方法是基于雌激素、孕激素和HER2受体的阳性或阴性评分。这些用于确定治疗路径的测试类型属于伴随诊断的范畴。
但是，你怎么知道这种特定的治疗是有效的呢?除了对患者进行长期观察外，很少有客观和系统的测试可以确定这一点，但通过分子标记的定量测量，将有一种方法来确定患者是否正在恢复其健康基线。一些标志物可能不会回到原来的水平，这可能会设置一个新的基线。这种类型的常规治疗效果监测不同于伴随诊断，我预测将是未来密集研究的一个领域。
这就是精准医疗。这是一个广义的术语，指的是精确诊断，然后是精确治疗，再加上伴随诊断和治疗效率监测。但是，如果没有分子的精确和多路量化(极有可能使用MS)，就无法获得精准医疗、精准诊断或精准治疗。
量化的另一方面是相对量化，即将两个或多个样本相互比较。这往往是用于研究目的的测量类型，以发现新的疾病生物标志物。例如，取一组疾病样本和对照样本，观察这些样本中哪些蛋白质、脂类或代谢物被上调或下调。这为我们提供了一个窗口，让我们了解与健康状态相比，疾病中哪些分子发生了变化，并将帮助我们在未来发现新的健康和疾病标志物。
MC:在实验室中测量健康和疾病需要什么技术?
啊:这一切都始于多发性硬化，它非常敏感和特异性，这是非常重要的，因为你必须量化正确的分子亚型，不受干扰。
当你考虑到准确性时，质谱是唯一测量分子的技术。使用抗体的技术，如ELISA和免疫分析，实际上并不测量分子，他们测量抗体作为分子的代理，因此容易受到干扰和不准确。SCIEX花了50年的时间试图优化质谱，使其在分子定量方面具有最高的灵敏度和特异性。
根据实验室的重点，有一个连续体，从研究新的生物标志物发现开始，通过生物标志物验证，然后进入临床应用。
对于生物标记物的发现，我们有一项技术叫做片在我们的TripleTOF质谱仪系统可以在一小时内从一个细胞系中量化出5000个蛋白质。所以现在，你有一个研究仪器，可以量化数百个样本中的数千个分子。世界各地的研究人员都在利用这一点在分子水平上了解健康和疾病。如果你在研究中运行大量的样本，你需要复杂的软件来处理大量的数据。OneOmics软件是基于云的，可以比较数百个样本之间的相对关系，甚至可以开始从代谢组学、蛋白质组学、蛋白质基因组学等方面整合和提取信息，所谓的多组学分析。
在这个发现阶段之后，理论上你知道你需要量化的生物标记物是什么，允许你使用有针对性的分析，提供更好的精度和准确性。然后，为了验证和临床应用，您通常会使用三重四极杆5500+或6500+ LC-MS/MS系统，在持续几分钟的单次分析中获得超过100种分析物的绝对定量。我们的QTRAP技术可以量化1100种脂类，当与微流相结合时，可以量化血浆样本中的300多种代谢物。
所以，实验室需要硬件，三重四极杆，以及某种形式的液相色谱。它还需要具有复杂算法的软件来进行峰值检测和量化。重要的是能够精确地和可重复地整合峰下的区域，以最少的人工查询。这是我们20多年来一直致力于的事情。
MC:为什么在开发新技术时，精确量化是一个关键考虑因素，我们究竟如何实现高水平的精度?
啊:精确和准确是两码事。你可以精确，也可以不精确。精度是指两个或多个测量值之间的距离，而精度是指与标准值或已知值的距离。想象一个飞镖板——你的目标是靶心。如果你是精确和准确的，那么所有的镖最终都在靶心。如果你只是精确，那么所有的飞镖最终都聚集在棋盘上的其他地方。如果你只是准确，那么飞镖散布在靶心周围，而不是聚集在一起。在我们用质谱仪进行定量时，我们需要既精确又准确，但另一个问题是“为什么定量很重要”?
嗯，如果我告诉你你中了彩票，你的第一个问题会是“多少钱”?我赢了很多还是很少，“很多”对不同的人意味着不同的东西。你赢得的金额越准确，你就能做出更好的决定。
一个与健康相关的例子是如果你做了器官移植那么你的余生都会接受免疫抑制药物。这些药物抑制免疫系统，以确保你不会排斥你接受的器官。然而，如果你服用了太多的免疫抑制药物，它们是有毒的，它们会杀死你。如果你没有得到足够的它们，你会排斥移植，然后死亡。耐受的范围很窄，如果你不能精确地量化你体内的药物量，那么后果就会很严重。
所以现在我们可以精确地量化分子，我们需要考虑生物变异性。我们在生理上都是不同的。如果我测量我和你体内的一个分子，比如储存铁的蛋白质铁蛋白，我们体内的铁蛋白含量可能不一样。我们还能正常工作，只是基因不同而已。生物变异和生物噪声在任何类型的科学研究中都是普遍存在的，并在科学文献中有很好的记录。
最后，有分析的可变性，需要在世界上任何实验室，在任何一天，对相同的样品得到相同的结果。这并不像看起来那么简单，科学的可重复性最近得到了很多关注和关注。作为仪器供应商，我们需要做更多的工作，在仪器之间的可变性方面获得更严格的规范，这可以帮助分析科学家解决这个问题。
我们在SCIEX的最新产品之一是Optiflow®源这可以改造到我们的大多数质量规格，这消除了“前端”人为优化，导致仪器之间的差异，这在实验室中是可见的-它本质上是即插即用的，并为您提供与专家用户相同的结果。
MC:精准诊断、精准治疗和伴随诊断是医疗保健的未来吗?如果是这样的话，它们是如何在一个人从健康到疾病再回到健康的过程中整合起来的?
啊:我看到了一个未来，我认为在转化医学社区的许多人都有，当一个婴儿出生时，他或她的基因组将被测序。从这个序列中，你可以预测婴儿在他或她的一生中有5种疾病的倾向。但是DNA显示的是易感性，而不是疾病的发病，所以对于每一种疾病，都会有一组蛋白质、代谢物或脂类生物标记物进行监测，以确定发病。还会有一组生物标记物，在婴儿的一生中被监测，这是典型的健康状况，这些标记物一起构成了一个独特的签名，需要每月测量一次，以建立一个基线。
使用当前做法进行每月监测是侵入性的，而且很耗时;人们不想每个月都去医院抱着一抱血。质谱仪可以在微升样品中测量数百种分析物，例如针刺血液。一滴血是一种可以在舒适的家中获得的样本类型，并将其邮寄到参考实验室，该实验室可以根据您自己的个人健康签名自动化测试。这就是我们所说的使用多路复用质谱的精确诊断，这是非常具体和高度准确的。
如果每个月重复此步骤，您将生成一个个人纵向基线，可以消除因生活环境、饮食选择、普通感冒等而导致的分析物水平的任何自然变化。但在某些时候，这些指标的变化将表明这个人正在从健康转向疾病。来自数百万人的数据也将被匿名化和聚合，以供机器学习不断改进这些预测。
一旦你有从健康到疾病转变的早期迹象，医生会进行精确的治疗。将会有多种生物制药选择，但基于你的基因组会有更好的效果——我们现在治疗乳腺癌的方法是基于雌激素、孕激素和HER2受体的阳性或阴性评分。这些用于确定治疗路径的测试类型属于伴随诊断的范畴。
但是，你怎么知道这种特定的治疗是有效的呢?除了对患者进行长期观察外，很少有客观和系统的测试可以确定这一点，但通过分子标记的定量测量，将有一种方法来确定患者是否正在恢复其健康基线。一些标志物可能不会回到原来的水平，这可能会设置一个新的基线。这种类型的常规治疗效果监测不同于伴随诊断，我预测将是未来密集研究的一个领域。
这就是精准医疗。这是一个广义的术语，指的是精确诊断，然后是精确治疗，再加上伴随诊断和治疗效率监测。但是，如果没有分子的精确和多路量化(极有可能使用MS)，就无法获得精准医疗、精准诊断或精准治疗。
艾伦·哈德森接受了科技网络科学作家莫莉·坎贝尔的采访。188金宝搏备用
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